суббота, 6 августа 2016 г.

Обновление эпидемиологии, диагностики и течения атопического дерматита


Факторы риска окружающей среды для АД - взгляд на распространение заболевания.

Атопический дерматит (АД) - оценивается, между 15% и 20% среди детей в развитых странах. Данные среди взрослых больных оцениваются между 1% и 10%, по данным разных исследований. Превалирование АД  среди детей увеличивается в развивающихся странах, там эти цифры достигают от 20 до 30% в некоторых популяциях. Причины более высокой распространенности среди детей не известны, но широкоформатные исследования предполагают, что некоторые факторы окружающей среды могут быть ответственны.  

Городской/Сельскохозяйственный градиент

Количество исследований из разных стран и регион отмечают увеличение АД среди популяции, и наличие градиента среди городского/сельского превалирования. Schram и коллеги проанализировали 26 исследований и определи о наличии "некоторых доказательств" более высокого риска АД среди городских жителей, в отличие от сельских. В 40 наиболее популярных городских областей в мире, преобладание АД наблюдается среди 6- и 7-ми летних детей, существенно увеличивается в период около 13 лет, с 23,9% в 1994 до 26,3% в 2002, и до 29,8% в 2007. Тайваньские авторы полагают, что генетические вариации среди популяции не могли измениться за такой промежуток времени, и поэтому "факторы окружающей среды вероятнее всего ответственны за рост заболеваемости" АД. 
В китайском исследовании кросс-секционное исследование дошкольников показало превалирование АД на 8,3%, с существенно более высокой распространенность среди городской среди (10,2%), по сравнению с отдаленными от города областями (4,6%). 
Специфичные факторы, ответственные за превалирование АД в городской среде по сравненью с сельской, до сих пор не определены. Некоторые исследования полагают, что воздействие микробов, обнаруженных в сельскохозяйственной среде защищают иммунную систему от Тх2 -клеток гиперактивности. McFadden и коллеги доказывают, может ли низкодозированное воздействие хемикатов на эпительную и эпидермальную поверхность провоцировать Тх2-ответ. Thyssen c коллегами предполагают, что недостаток воздействия УФ-излучения может служить дополнительным вкладом в повышение развития АД, учитывая благоприятный эффект от УФ-излучения на эпидермальное функционирование и воспаление. 
Более недавнее исследование Kathura и Siverberg, изучали корреляцию между мелкими частицами загрязнения воздуха, климатом и детской экземой в популяции США в возрасте до 17 лет. Исследователи оценивали замеры загрязнения воздуха и уровень озона в 2006-2007 по данным Агенства по Охране Окружающей среды США и замерами влажности, индексами УФ-излучения и уровнем осадков по данным Национальной Климатического Центра Данных. Эти исследователи обнаружили цифры значительной ассоциации между этими различными факторами и АД, но требуются дальнейшие исследования для верификации и дальней характеризации этих находок. 

Взаимодействие между генетикой и окружающей средой.

Пациенты, кто является носителем филаггрин-лишенной-функции (FLG null) мутации имели более высокий риск развития АД, по сравнению с лицами без этой мутации. FLG мутации вызывают потерю FLG  протеина, как минимум в 50%, ведя к множественным биофизиологическим дефектам кожного барьера, включая, включая повышенный pH, дезорганизованный роговой слой, сниженное содержание липидов, и повышенную трансэпидермальную потерю воды. (TEWL). 
Однако, не у всеx детей с FLG дефектом развивается АД, и когортные исследования исследуют комплекс взаимодействий между окружающей средой и FLG-статусом. Например, владельцы кошек имеют повышенные вредоносные эффекты на мутации FLG, тогда, как владельцы собак, наоборот, защитный. Другое когортное исследование  подтвердило важность FLG как предиктора АД, но демонстрирование дисфункции барьерной функции на ранних этапах жизни (такие как, повышение TEWL в возрасте от 2 дней до 2 месяцев), имело наисильнейший предиктор развития АД, независимый от FLG статуса. Эти данные предполагают факторы окружающей среды, влияющие на барьерную функцию, которые вместе с генетическим профилем пациента, могут определять риск развития АД. Подобное когортное исследование в японской популяции среди детей продемонстрировало раннее TEWL, как сильный независимый предиктор АД. 

Нарушение кожного барьера активирует адаптивные оповещающие системы: несколько цитокинов было идентифицировано в этом процессе, включая ИЛ-33, тимический стромальный лимфопротеин  TSLP, ИЛ-25, толл-подобные рецепторы и другие воспаление активирующие сигналы. У генетически чувствительных лиц, активация адаптивного иммунитета приводит к проявлению признаков АД. 
Другим важным достижением было открытие врожденные лимфоидные клетки типа 2 (type 2 innate lymphoid cells (ILC2s), "первые ответчики" в коже. В 2010 году несколько групп одновременно описали, которые потом назвали nuocytes, и способные к секреции ИЛ-13. Позже, выяснилось, что ILC2s  способны секретировать ИЛ-25, другой ключевой цитокин. 
Более недавние данные показали, что массивные популяции ILC2s представлены в коже пациентов с АД, также как и у лиц с БА и назальным полипозом. Saunders и коллеги, позже охарактеризовали роль ILC2s в атопическом марше. Эта группа обнаружила, что у мышей, дефицитных по развитию FLG кожное воспаление аналогично атопическому дерматиту (движется врожденным иммунитетом), позже развивается нарушение функции легких (процесс адаптивного иммунитета). Эти исследователи показали, что в отсутствии развития адаптивного иммунитета, FLG-дефицитные мыши имеют спонтанное, АД-подобное кожное воспаление, при отсутствии поражения легочной функции. 
Недавние публикации  Jarrett и коллег, сфокусированных на ILC2s пояснили роль CD1a. CD1a-положительные клетки кожи имеет пониженную регуляция FLG; отмена FLG-иммунной супрессии приводит к CD1a-контролируемому воспалительному процессу. В дополнение, это исследование показало, что аллергены домашней пыли (Der p1 и  Der p2) регулируются  CD1. Эта работа выявила как дополнительный патофизиологический механизм, так и другую терапевтическую цель. (В настоящее время CD1a антитела доступны, но их применение ограничено резистентностью гистиоцитоза клеток Лангерганса). Важно понимать и другой механизм взаимодействия между "оповещающего" кожного барьера, ведущего к активации ILC2 и скоплению в коже с экспрессией ИЛ-13 и последующим рекрутингом активированных Т-клеток, вызывающее дальнейшую ИЛ-13/ИЛ-14 экспрессию - ведущий путь в этом заболевании. Анализ транскрипции mRNA выявил превалирование ИЛ-17 в повреждении хронического АД, и его эффект особенно виден среди азиат.  


Картина заболевания

Морфология

Морфологически АД представляется классическими признаками эритемы, папалами, лейхенизации, экскорикациями, сочения и образования корок. Эта классическая картина может варьировать у пациентов в зависимости от цвета кожи. Например, более темный тип кожи, лихенизация может напоминать плосковершинные лихеноидные папулы, а фолликулярная акцентуация и гипер- и гипопигментация - встречаются чаще всего. В дополнение, серовато-белая декорализация (иногда называемая, как "пепельная" кожа) - является манифестацией ксероза и, возможно, ихтиоза вульгарис. 

Форма АД

При классической конфигурации АД представлен плохо очерченными папулами и бляшками; однако, АД может также иметь хорошо отчерченную нумуллярныю кофегурацию, напоминающую нуммулярный дерматит. Истинный нумулярный дерматит, не связан с атопическим заболеванием, и не характерен для детей. 
Возрастная специфика распространения АД
У детей АД обычно начинается лица, двигается эксцентрично и становится акцентированным со временем на локтевых и подколенных ямках. (Рис.1). У взрослых, лично обычно вовлечено, и характерна периокулярная область. Не понятно, разница распространения отражает ли разницу в патофизиологии и в прогнозе и/или требует ли разное признаки распространения разных подходов в лечении. 

Атопически дерматит: возраст-обусловленный паттерн

А. Дети младше 2 лет, с признаками АД, которые в начале появляются на волосистой части головы, лбе и лице (типично щеки), затем распространяется эксцентрично на поврехность конечностей. В. Более страшие дети, АД более сконцентрироватн на сгибательных поверхностях: шея, локти, подколенная ямка, запястья, щиколотки. С. Взрослые, АД обычно распростраянется на лице, часто на периокулярной области, кистях рук, сгибательные поверхности шеи, рук и ног. 

Недавно Werfel и коллеги описали подтип АД у взрослых, который характеризовался ухудшением дерматита, провоцирующегося аллергенами окружающей среды. Эти авторы доложили, что воздействие загрязненного воздуха, было ассоциировано с обострением экземы в области головы и шеи. Не существует клинических исследований, определяющих какой-либо специфический терапевтический подходов для таких пациентов. Некоторые слабые данные предполагают, что оральные антифунгальные агенты могут помочь пациентам с преимущественно головным и шейным проявлением болезни, такие как   Malassezia  - было предположено, играет роль в его клинике.  

Подсказки для дифференциальной диагностики

Дифференциальная диагности АД хорошо известная в педиатрической дерматологии. (Таблица). Этот список важен для оценки морфологии и распространения повреждений, которые типичны для АД, и которые не отвечают на терапию, и которые имеют в анамнезе значимое инфекционное заболевание, или случаи задержки развития. 

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ АД
Аутосомно-рецесссивный гипериммуноглобулин Е синдром
Доброкачественный сефалический гистоцитоз
Контактный дерматит (ирритантный или аллергический; возможно банные продукты, увлажнители)
Кожная Т-клеточная лимфома
Иммунодисрегуляция, полинейроэндокринопатия, энтеропатия, Х-связанная (IPEX) синдром
Гистоциз клеток Лангергана
Нетертон синдром (Netherton) (тяжелая эритродермия, отставание в развитии)
Нуммулярный дерматит
Псориаз (сыпь пеленочного распространения, не характерного для типичного АД)
Педиатрическая инфекция простого герпеса
Часотка (папулярная и нодулярная, поражает ладони и подошвы)
Себоррейный дерматит
Тяжелый комбинированный иммунодефицит (SCID)
Инфекция Staphylococcus aureus
Синдром Висотта-Алдрича (нарушение свертывания, низкий уровень тромбоцитов)
Дефицит цинка

Тяжесть заболевания

В большинстве случаев в педиатрии - она мягкая; согласно данным поппуляционных исследований, до 1/3 пациентов наблюдается от умеренной до тяжелой степени АД. Тяжесть АД у более взрослых пациентов и взрослых предполагалась будет носить более тяжелый характер, однако эти данные не подтвердились.
Факторы, которые определяют тяжесть заболевания неясны, но существующие данные указывают, что ранний возраст начала - один из них, а появление симптомов до 1 года - является сильным предиктором тяжелого АД. Другие важные предикторы, это FLG мутация и сопутствующая  IgE сенсибилизация.

Течение заболевания

Несмотря на то, что большие когортные исследования выявляют что большинство детей с АД не имеют персистирующего заболевания при взрослении, истиннная ремиссия сложно определяется во время больших заболеваний. По меньшей мере, у небольшой подгруппы пациентов из когорты в исследовании заболевание "возвращается", имеет устойчивую  атопическую тенденцию, которая, при взрослении, манифестирует периодическими симптомами и признаками.  Эта группа включает взрослых, которые имеют "чувствительную кожу", но так как они не имеют актвиных экзематозных симптомов и признаков, им при взрослении не диагностируют АД.

Сопутствующие заболевания

В течении АД проявляется не только воспалительным заболеванием кожи, но и может включать другие сопутствующие заболевания. Несколько традиционных для АД коморбидных состояний обычно распознаются: аллергическая астма, аллергический ринит и пищевая аллергия. Дети с АД имеют по меньшей мере двукратный риск для этих заболеваний. Риск развития сопутствующий заболеваний обычно ассоциирован с тяжестью кожного заболевания. 

Признаки пищевой аллергии у пациентов с АД

Пищевые аллергии - это наиболее частые аллергии у детей с АД, обычно они включают коровье молоко, куриные яйца, арахис, пшеницу, фундук и рыбу. У детей с АД пищевая аллергия превалирует на 15% по сравнению с общей популяцией (поппуляционное исследование в США).
Риск пищевой аллергии среди детей с тяжелым АД
По оси абсцисс - Продукт, по оси ординат - Случаи АД в первый год жизни .  Левый столбец - коровье молоко, центральный - яйцо, правый - рыба.
Brown и коллеги показали, что FLG -потеря мутация была сильно ассоциирована с IgE-вызываемой аллергией на арахис, и эта связь остается сильной и для сопуствующего АД. 

АД и инфекционные заболевания

Пациенты с АД имеют повышенный риск кожных инфекционных заболеваний, в первую очередь  организмами  Staphylococcus. У них также имеется тенденция к более тяжелой инфекции герпесами, паппиломавирусами, контагинозными моллюсками и  Malassezia. 

Ассоциация между АД и ожирением

Ретроспективное исследование 414 детей и взрослых (в возрасте от 0 до 21 года) и 828 в контрольной группе позволило сделать вывод, что дети более склонны к АД, если у них ожирение появляется с возраста до 2 лет и длится более 2,5 лет. Авторы исследования также отметили, что дети с ожирением имеют более тяжелую форму АД. Другие контролируемое исследование в взрослой популяции, включающее 2090 пациентов аллергической клиники, продемонстрировало большее распространение АД среди пациентов с ожирением и не увеличивалось у пациентов с ожирением и астмой, аллергическим риноконъюнктивитом, или пищевой аллергией, без коморбидного АД.

Другие сопутствующие заболевания

Некоторые исследования предполагают, что такие сопутствующие заболевания АД могут включать гиперактивный/дефицит внимания синдром, аутизм, тревожное расстройство и депрессия. Зуд и нарушение сна могут приводить к преждевременной диагностики психического заболевания, которое разрешается при адекватном контроле кожного заболевания.
И в дополнение, другие заболевания, которые встречаются по некоторым данным: гипертоническая болезнь, кардиоваскулярная болезнь, ревматоидный артрит, остеопороз, проблемы с зубами, алопеция, витилиго. Но их ассоциация должна быть рассмотрена в дальнейших исследованиях.

Заключение

АД - это комплексное заболевание, вовлекающее барьерную функцию кожи и воспаление кожи. Имеет городской градиент в эпидемиологических исследованиях. Интересно, что атопические и неатопические сопутствующие заболевания также имеют тенденцию к увеличению. 
Последние клинические исследования, такие как LEAP показывают, что раннее антигенное воздействие некоторыми пищевыми аллергенами у пациентов с тяжелыми формами АД, может значительно снизить нагрузку на пищевую аллергию. 

Комментариев нет:

Отправить комментарий