SANDIPAN PATI, MD; ANDREAS V. ALEXOPOULOS, MD, MPH; ADDRESS: Andreas V. Alexopoulos, MD, MPH, Epilepsy Center, S51, Cleveland Clinic, 9500 Euclid Avenue, Cleveland, OH 44195; e-mail alexopa@ccf.org.
Резюме
Почти 1/3 пациентов с эпилепсией продолжают иметь приступы несмотря на подобранную антиэпилептическую лекарственную терапию, что значительно повышает риск их когнитивной и психосоциальной дисфункции и смерти. Мы рекомендуем раннее направление в центр эпилепсии, когда приступы тяжело контролировать.
Основные положения
Когда приступы возникают, несмотря на два или три соответствующих антиэпилептических препарата, шансы существенного успеха от других лекарственных препаратов 10% или меньше.
Биологическая основа фармакорезистентности - это мультифакторные причины и различаются у каждого пациента.
Социальные факторы и образ жизни, включая злоупотребление алкоголем и несоблюдение режима приема антиэпилептических средств, могут способствовать или имитировать фармакорезистентность.
Современные методы для пациентов с фармакорезистентной эпилепсии - это хирургический (лучший вариант, если возможен), вагусная стимуляция, исследуемые препараты и средства, и агрессивные комбинации терапии с имеющимися антиэпилептическими лекарственными средствами.
Несмотря на разработку более 10 новых антиэпилептических средств за последнее десятилетие, эпилепсия остается резистентной почти у 1/3 пациентов. Приблизительно у 20% с первичной генерализованной эпилепсией и до 60% пациентов с фокальной эпилепсией развивается лекарственная резистентность во время течения их заболевания, которая у многих пожизненная.
Те, у которых не отвечающая или частично отвечающая на лекарства эпилепсия, продолжают испытывать инвалидирующие приступы, которые ведут к существенной нейропсихиатрической и социальной несостоятельности, снижению качества жизни, большей заболеваемости, и более высокому риску смерти.
Наблюдение этих пациентов - это сложная задача и требует структурированного междисциплинарного подхода в специализированных клиниках. Более новые исследования, особенно в фармакогеномике, обещают, терапию которая будет более близко подходить к индивидуальным особенностям пациента и типу эпилепсии.
В этой статье обозреваются последние разработки в патогенезе и терапии фармакорезистентной эпилепсии, и размещение этих вопросов в клиническом контексте способствуют и улучшают способность врача контролировать ее.
Стоимость лечения фармакорезистентной эпилепсии
В США на начало 1990 ежегодная стоимость рефрактерной эпилепсии взрослых оценивалась в 11745 долларов на человека, на сегодня она значительно выше. Другое исследование показало, что стоимость коррелирует с тяжестью заболевания, а пациенты, имеющие неконтролируемые приступы несут восьмикратную стоимость по сравнению с теми, у которых эпилепсия контролируема.
Более высокий риск смерти
В любой момент, пациенты с фармакорезистентной эпилепсией приблизительно имеют в 2-10 раз больше шансов умереть по сравнению с общей популяцией. Риск обратно связан с контролем эпилепсии.
Внезапная неожиданная смерть при эпилепсии - наиболее частый тип смерти у пациентов с фармакорезистентной эпилепсией. Эта категория исключает смерть от травмы или утопления. Смерть может быть при свидетелях так и без, с признаками и без признаков приступа эпилепсии (но без задокументированного эпилептического статуса). Посмертный осмотр не выявляет токсические или анатомические причины смерти, и причинные механизмы остаются неизвестными. Тем не менее, риск очень сильно ассоциирован с лекарственной резистентностью (которая проявляется неконтролируемыми судорожными приступами и нуждается в политерапии антиэпилептическими средствами).
Контролируемые исследования продемонстрировали, что риск от внезапной, неожиданной смерти сильно и обратно ассоциированы с контролем приступов; процент значительно выше у пациентов, у которых выше частота судорожных припадков. В дополнение, освобождение от приступов, достигается после успешного хирургического вмешательства, и снижается риск смерти от всех причин.
Другие причины смерти у пациентов с эпилепсией могут быть напрямую обусловлены припадком (травма, утопление, сгорание) или в результате состояния вызванного приступом. Кроме того, лица с эпилепсией имеют более высокий риск самоубийств, по сравнению с общей популяцией.
Концепция фармакорезистентности и как она относится к эпилепсии
Не существует единого принятого определения фармакорезистентной эпилепсии. Большинство исследований определяет ее количеством антиэпилептических средств, которые пациент принимал без успеха, частотой приступов, продолжительностью заболевания и периодом ремиссии. Ее истинное определение ожидает лучшее понимание основополагающих механизмов.
Тем не менее, полезное рабочее определение в настоящее время - это безуспешность контроля приступов несмотря серию из двух или трех препаратов, которые подходят для этого типа эпилепсии и которые были должным образом прописаны в максимально переносимых дозах. Потому что шансы контроля эпилепсии резко снижаются после второй или третей энтиэпилептической схемы лечения. К тому же, некоторые клиницисты возражают против попыток назначения других антиэпилептических средств у этих пациентов, которые могут быть кандидатами для хирургических процедур и имеют высокую вероятность ее успеха.
Наиболее общие причины неудач в терапии это слабая приверженность или неверный выбор противоэпилептического препарата первой линии, и они должны быть рассмотрены в первую очередь лечащим врачом. Несоблюдение прописанного режима - очень частая причина неконтролируемых припадков, вот почему критически важно наладить хорошие отношения с пациентом и узнать о причинах несоблюдения рекомендаций.
Факторы, ассоциированые с терапией резистеной эпилепсией, включают:
- раннее начало приступов
- длительный анамнез плохого контроля приступов
- наличие более одного типа припадка
- отдаленная симптоматическая этиология (например, пациент в анамнезе с мозговой инфекцией и травмой головы)
- некоторые структурные аномалии (например, кортикальная дисплазия)
- некоторые аномалии электроэнцефалографии (ЭЭГ)
- когнитивные нарушения
- в анамнезе эпилептический статус
Когда должно быть принято решение о направлении
Темой дебатов остается вопрос, как долго пациент должен иметь активную эпилепсию, прежде чем он или она будет считаться фармакорезистентным и направлен в специализированный центр.
Как время ремиссии, так и время, требуемое для достижения ремиссии, зависят от множества факторов, таких как тип и этиология эпилепсии и состояние резистентности.
Важно, прогноз для большинства пациентов с недавно диагностированной эпилепсией, одинаково хорош и плох, и становится определенным только через несколько лет, после начала лечения. Хотя фармакорезистентная эпилепсия становится резистентной в течение 8 лет у одних пациентов, у других - второй препарат может подойти на более, чем 1 или 2 декады, после постановки диагноза. Тем не менее, анамнез неудачи достижения устойчивого отсутствия припадков на период 12 последовательных месяцев, не смотря на два или три подходящих или переносимых антиэпилептических средств - определенно красный флаг для клиницистов и должен быть незамедлительно направлен в специализированный центр. Национальная Ассоциация Эпилептических Центров рекомендует направлять в специализированный эпилептологический центр, если контроль приступов не достигается общим неврологом в течении 9 месяцев.
Таблица 1. Причины истинной или “ложной” фармакорезистентной эпилепсии
|
Ошибочный диагноз эпилепсии
Например: пациент с психогенными неэпилептическими приступами (неправильно диагностированные и не верно леченный множеством антиэпилептических средств)
|
Ошибочно диагностированный тип эпилепсии, ведущий к неверно выбранному лекарственному препарату
Например: неправильно диагностированная темпоральная эпилепсия для эбсанс-припадков и наоборот
|
Неверная оценка ответа или отсутствия ответа
Например: лекарственное взаимодействие ведет большему числу побочных эффектов и снижает переносимость
|
Неверная дозировка
Например: неблагоразумное полагание на “терапевтическую сывороточную концентрацию” , слепое назначение дозы без клинической корреляции или одновременно то и другое
|
Неправильное поведение пациента
Например: низкая приверженность к терапии, вредный образ жизни.
|
“Ложная фармакорезистентность” (табл.1) не легко распознается, и на эту возможность требуется обследовать любого пациента со сложно-контролируемыми приступами. До 30% отправляемых в клиники с диагнозом фарамакорезстентной эпилепсии были диагностированы неправильно, и многим можно было помочь оптимизацией терапией.
Подход к фармакорезистентной эпилепсии для неспециалистов.
Оценка пациентов с подозрением на фармакорезистентную эпилепсию зависит от системного и целостного подхода с равным вниманием на качество жизни и психосоциальные и когнитивные факторы. Клиническая оценка должна оцениваться на следующих принципах (рисунок 1):
Пересмотрите и подтвердите диагноз эпилепсии с помощью тщательного анамнеза, видео-ЭЭГ и визуальных методов исследования.
Когда припадки не могут контролироваться препаратами, очень важно определить что происходящее под вопросом действительно эпилептической природы. Продолжающийся видео-ЭЭГ мониторинг может быть необходимым для того, чтобы захватить и охарактеризовать клинические проявления и соответствующие ЭЭГ изменения. Когда типичный эпизод не ассоциирован с ЭЭГ изменениями, тогда может быть диагностирован не эпилептический приступ, который обычно являются психогенными неэпилептическими припадками. На заметку, однако: скальпельная ЭЭГ может пропустить пик иктальных изменений ЭЭГ при фокальном приступе, начинающегося из маленького или глубоко располагающегося очага: например, как при фокальных сенсо-моторных припадках из перироландовой коры.
Определение причины, тип припадка или припадков, и синдромной классификации, если таковая имеется.
Обзор прошлых и настоящих препаратов, дозировок, эффективность, профиль побочных эффектов. Оценить возможность лекарственного взаимодействия.
Различные лекарства имеют различные фармакокинетические и доза-зависимые кривые. С большинством нового поколения антиэпилептических соединений, таких как ламотриджин (Lamictal), леветирацетам (Keppra), прегабалин (Lyrica) и топирамат (Topamax) эффективность может со временем увеличиваться у некоторых пациентов, как с увеличеним дозировки без достижения токсичности. Важное исключение - фенитоин (Dilantin): из-за их нелинейной и насыщаемой фармакокинетики, даже минимальное увеличение дозировки может вести к значительному увеличению концентрации фенитоина (лекарство аккумулируется, когда выведение препарата (элиминация) становится насыщенной). Высокая степень индивидуальных вариабельности исходов, которые определяются факторами, включающие возраст пациента, генетический и ферментный профиль, сопутствующие заболевания и одновременный прием других препратов. Понимание этих взаимоотношений у каждого пациента облегчает выбор дозировки и количество приема и увеличивает приверженность пациента к лечению. Определение сывороточного уровня препарата может помочь, когда комплаенс сомнителен.
Выбор противоэпилептического средства в первую очередь на основе типа припадков и индивидуальной клинической картине: какой препарат будет наиболее эффективным с наименьшим количеством побочных эффектов? и какой сочетается с сопутствующими заболеваниями и сопутствующей терапией?
Когда меняется дозировка, отменяется препарат или добавляется второй антиэпилептический препарат, всегда делайте это систематически, один шаг за один раз. Сделайте переоценку состояния на изменение, прежде чем переходить к следующему шагу.
Обсуждайте такие вопросы, как меры предосторожности от припадков, изменение образа жизни, психосоциальная дисфункция, внезапная неожиданная смерть. Предложите специализированных медсестер, групп поддержки по эпилепсии, предлагаемые Американским Фондом Эпилепсии, агенству, посвященному работе помощи лицам с эпилепсией в Соединенных Штатах. (http://epilepsyfoundation.ning.com/).
Примеры лекарственной резистентности
Эпидемиологические исследования предлагают три различных схемы развития лекарственной резистентности эпилепсии: de novo, прогрессирующая, прогрессирующе-убывающая.
De novo лекарственная резистентность
У некоторых пациентов резистентность имеется с первого приступа, даже еще до начала приема антиэпилептических средств. Одно ориентировочное исследование показало, что пациенты с недавно диагностированной эпилепсией для которых первый лекарственный препарат был не эффективным, имеют только 11% вероятность дальнейшего успеха, в сравнении с 41%-55% - пациенты, которые перестали принимать препараты из-за непереносимых побочных эффектов или неспецифических реакций. Большинство пациентов, у которых первый лекарственный препарат не подошел, будут резистентны для большинства, а часто и для всех антиэпилептических средств. Эти результаты предполагают, что приступы, недавно диагностированные у пациента, могут быть как легко так и трудно контролируемыми от начала заболевания.
Прогрессирующая лекарственная резистентность.
У некоторых пациентов, эпилепсия изначально контролируема, но затем, постепенно, становится рефрактерной. Такой вариант, например, может наблюдаться в детской эпилепсии.
Прогрессирующе-убывающая резистентность.
У некоторых пациентов эпилепсия имеет прогрессирующе-убывающее течение: например, она чередуется между ремиттирующей (фармакочувствительной) и рецидивирующей (фармакорезистентной) формами. Пациенты, считающиеся с фармакорезистентой эпилепсией, могут избавиться от приступов, при попытке приема другого препарата. Изменения в лекарственной биодоступности, локальной концентрации медикамента в мозге, рецепторные изменения, развитие толерантности и взаимодействия между новыми препаратами могут влиять на это, хотя точный механизм до конца не понятен.
Биологически основы фармакорезистентности эпилепсии.
Фармакорезистентность не уникальна для эпилепсии: сейчас она различается в различных заболеваниях мозга, включая депрессию, шизофрению, и другие заболевания затрагивающие мозг, такие как вирус иммунодефицита человека и многие формы рака.
Множественная лекарственная резистентность характеризуется нечувствительностью к широкому спектру лекарственных средств, которые, по-видимому, действуют на различные рецепторы и различаются механизмами.
Концептуально, различный ответ на антиэпилептические средства может быть обусловлен факторами, определяемыми самим заболеванием, пациентом и другими лекарствами или другими неизвестными факторами. Эти факторы не взаимоисключающие и могут быть также конститутивными или приобретенными во время болезни.
Факторы, обусловленные заболеванием (не зависимые от хозяина)
Эти факторы включают этиологию, прогрессирование эпилепсии в персистирующих изменений эпилептогенных схем, и изменения в лекарственных целях ("целевая" или фармакодинамическая гипотеза, согласно которой снижается чувствительность к антиэпилептическому лекарству через припадком-обусловленные изменения специфических точек предложений лекарства) или обратный захват препарата в мозге ("транспортная", или фармакокинетическая гипотеза, согласно которой неэффективность лекарства из-за собственной или приобретенной гиперэксрессии множественных лекарственных транспортных белков, которые препятствуют локальной доставки препарата к определенным точкам).
Факторы, определяемые лекарственным препаратом
Отмечается несколько лекарственно-опосредованных факторов, таких как развитие толерантности, неудача в антиэпилептологических (модифицировании болезни) действиях, направленных на прерывание продолжающегося процесса эпилептогенеза, скорее чем в подавлении припадков, и малочисленность лекарственных препаратов со специфическими механизмами действия, связанных со сложностями в контроле эпилепсии.
Особенности пациента
Различие в ответе (эффективности и побочных эффектах) для каждого антиэпелипетического препарата может быть обусловлено индивидуальными различиями в любом из четырех взаимосвязанных фундаментальных факторах: ДНК, РНК, белках или метаболитах. Областью исследования являются цели, эффективного достижения ДНК вариантов (генотипов) в клиническом ответе пациентов на лекарcтво (фенотип), известное, как фармакогенетика. Возрастом-обусловленные изменения в фармакокинетических и фармакодинамических вариантах могут способствовать возрастом определяемой фармакорезистентности. Наименее изучены факторы окружающей среды, которые могут играть роль на развитие или проявление фармакорезистентности.
Нефармакологическое лечение
Богатая жирами диета
Кетогеная диета, важная нефармакологическая альтернатива, обычно назначается для молодых пациентов со сложно-контролируемыми припадками. Изначально разработана почти век назад, диета может имитировать биохимические изменения, ассоциированные с голоданием. Это строгая диета с большим количеством жиров и низким количеством углеводов и белков (типично соотношение 4:1 или 3:1 для подростков и очень маленьких детей).
Такую строгую диету сложно выдержать и поддерживать и это требует тесного сотрудничества диетолога и врача. В дополнение к практичной сложности, существуют также проблемы долгосрочных последствий такой диеты на детский рост и общее состояние здоровья. По этой причине, кетогенная диета показана ограниченной группе молодых пациентов с фаркмакорезистентной эпилепсией и применяется на короткий период времени. Существует несколько данных, когда отменяли диету, при достижении положительных результатов, но большинство клиницистов снимают диетические ограничения только после 2-3-х лет.
Данные, о применении кетогенной диеты у взрослых очень ограничены, однако польза была показана в малых сериях. Нет данных об отдаленных последствиях применения такой диеты для взрослых, особенно касательно риска атеросклероза.
Стимуляция вагусного нерва
Стимуляция вагусного нерва - это нефармакологическая альтернатива для взрослых и подростков, старше 12 лет, которые имеют некупируемые фокальные припадки и которые не являются кандидатами на хирургическое лечение. Эффективность для более молодых пациентов, и тех, которые имеют некупирующиеся генерализованные припадки менее ясна, однако опубликованы неконтролируемые исследования, которые докладывали об его эффективности (меньше припадков и более лучшее качество жизни).
Устройство, состоящее из пульсового генератора, имплантированного подкожно прекардиально, и провода, расположенные под кожей и достигающие левого вагусного нерва. Генератор, запрограммирован телеметрически передавать на устройство, с заданной интенсивностью (обычно 1-2 мА), длительностью (250-300 мксек) импульс с частотой (30 Гц), и "дежурным циклом" (обычно 30 сек на стимуляцию, следующие за покоем от 3 до 5 минут, циклично 24 часа в сутки). Таким образом, это обеспечивает "открытую петлю стимуляции", то есть продолжающуюся стимуляцию, которая не модифицируется в ответ на ЭЭГ-кую активность припадков пациента. Пациенты или сиделки, которые также могут активировать устройство вручную ("по требованию") при первых знаках или предупреждая развития припадка, включая устройство.
Обычные побочные эффекты, такие как кашель, изменение голоса, охриплость - вызываются стимуляцией и уменьшаются со временем. Особенность вагусной стимуляции - отсутствие когнитивных побочных эффектов, обычно увеличивающихся с повышением дозировок антиэпилептических средств. Как и с другими имплантируемыми стимуляторами, некоторые проблемы безопасности существуют у пациентов, подвергающихся магнитно-резонансной томографии (MRI).
Почти 1/3 пациентов, получающих эту терапию показали устойчивый ответ, характеризующиеся на 50% или больше снижения припадков. Однако, только единицы освобождаются от припадков, и таким образом эта терапия рассматривается как паллиативная и назначается пациентам, которым не показано хирургическое лечение или для которых хирургическое вмешательство оказалось безуспешным.
К несчастью, не возможно предупредить, какому пациенту будет эффективна вагусная стимуляция. Американская Академия Неврологии рекомендует эту терапию только после тщательной оценки специалистами, исключения неэпилептических состояний, ложной фармакорезистентности и хирургически лечащихся форм эпилепсии.
Является ли пациент кандидатом для хирургического лечения эпилепсии?
Рациональное хирургическое лечение фармакорезистентной фокальной эпилепсии является избавление или значительное снижение склонности пациентов к спонтанным припадками, сдвигая эпилептогенный фокус. Несколько факторов требуется рассмотреть в ходе всесторонней и мультидисциплинарной специализированной оценке (рисунок 2)
прежде, чем ответить на критический вопрос, является ли пациент с некупирующимися припадками кандидатом для ресекционной хирургии. Следующий список перепечатан из Alexopoulos и Najm, с разрешения Medicinae:
- Диагноз эпилепсия верный?
- Эпилепсия фокальная? Исключены ли следующие возможности: генерализованная или мультифокальная эпилепсия, ситуационные провоцируемые припадки или эпилептический синдром со спонтанной ремиссией?
- Остаются ли припадки плохо контролируемыми несмотря на адекватные фармакологические попытки?
- Если так, являются ли припадки или побочные эффекты от лекарств существенно ухудающими качество жизни пациента?
- Можно ли эпилептогененное поражение увидеть на МРТ и какой этиологии подозревается?
- Существуют подтверждающие доказательство единственного эпилептогенного фокуса?
- Есть ли еще какие-либо аномалии в мозге?
- Есть ли шансы хорошего исхода, при условии контроля припадков и улучшения качества жизни?
- Есть ли риски хирургического лечения, и какие они в сравнении с риском отказа от опеарции?
- Какое у пациента восприятие и отношение к хирургическому лечению эпилепсии?
Хирургические рекомендации должны быть сделаны после тщательного обсуждения всех предоперационных данных в мульдисциплинарной медицинской конференции, на которой эпилептолог, нейрохирург и нейрорадиолог, нейропсихолог и психиатр все активно принимают участие.
Предоперационное консультирование играет важную роль для пациента и его семьи, направленное на цели, риски и выгоды хирургического лечения. Решение о выборе лечения должно быть принято с учетом возможного влияния хирургического лечения на медицинское и психосоциальные обстоятельства пациента (риска сохранения припадков против хирургического вмешательства; влияние на независимость пациента, трудовой статус, эмоциональное самочувствие и психиатрические и другие сопутствующие состояния).
Хирургическое лечение эпилепсии: лечебное или паллиативное
Хирургическое лечение может быть классифицировано как лечебное или как паллиативное, в зависимости от его целей.
Лечебные процедуры
Лечебные процедуры включают лобэктомию, удаление участка поражения, или мультидолевая или гемисферная хирургия (гемисферэктомия).
Передняя весочная лобэктомия и гиппокампэктомия - применяются для височной долевой эпилепсии и имеет несколько вариантов.
"Медиальная височная эпилепсия ассоциирована с гиппокампальным склерозом" - узнаваемый синдром с комплексом парциальных припадков, стереотипных электроклинических комплексов, и довольно типичного анамнеза, - наиболее частая фокальная эпилепсия взрослых. Она плохо прогнозируется, когда лечится лекарственно, но отвечает на хирургическое лечение. В ориентировочных проспективных исследованиях 58% из 40 пациентов, получивших хирургическое лечение избавились от припадков через 1 год, в сравнении только с 8% из 40 пациентов, получавших лекарственную терапию.
Удаление очага или лобэктомия - ресекционный подход, ориентированный на припадки, очаги которых вне височной доли (наиболее часто в лобных долях, менее часто в теменной или затылочных долях) или в пределах височной доли, но вне гиппокампа (неокортикальная височная эпилепсия).
Природа субстрата играет существенную роль в определении анамнеза, хирургической стратегии и прогноза избавления от припадков в постоперационном периоде. Пациенты с припадками, вызванными структурными повреждениями, которые видны на МРТ ("эпилепсия повреждения", например, кавернозные ангиомы или видимые опухоли) могут освободиться от приступов, после ограниченной ресекции, нацеленной на очаг повреждения (очагэктомия) или более расширено, включая часть доли или целую долю (лобэктомия).
Мультидолевая ресекция или гемисферэктомия - проводится, когда приступы возникают из обширных, диффузных или множественных регионов одного полушария.
Если неврологическая функция, поддерживаемая аномальной гемисферой интактна, а связанная с ней мультидолевая ресекция удалит эпилептогенный фокус без создания нового дефицита.
Если, однако, в опосредуемой гемисфере патологии связаны с существенным контралатеральным гемипарезом, гемиплегией или видимым дефицитом, необходимость сохранения функции не ограничивает операционное лечение и гемисферэктомия может быть проведена. Гемисферэктомия может стать процедурой выбора для отдельных младенцев и маленьких детей с катастрофической эпилепсией и однолатеральным мозговым повреждением. Цель - контроль припадков, и полный разрыв аномальной эпилептогенной сферы от противоположной "хорошей" гемисферы. Вторая главная цель - улучшение психосоциального и когнитивного развития, удалением у детей неконтролируемых припадков.
Паллиативные процедуры
Паллиативные процедуры, в противоположность от лечебных, редко удаляют припадки полностью. Это важно определить, что пациент не является кандидатом для более определенной, потенциально более лечебной ресекционной процедуры, прежде чем рассматривать паллиативное хирургические операции, такие как corpus callostomy (трансекция corpus callosum), множественная subpail трансекция или стимуляция вагусного нерва.
Осложнения хирургического лечения
Ресекционная хирургия не проходит без риска, но часто риск значительно меньше, чем длительные неконтролируемые припадки. Операционная смертность около нуля для височной лобной хирургии, до 2,5% для гемисферэктомии. Докладываемый риск постоянной хирургической смертности варьирует от типа хирургии, и от 1,1% для височной ресекции и до 5% для фронтальной лобной ресекции.
Новые схемы лечения эпилепсии
Неудачи доступных антиэпилептических средств в контроле припадков у значительного числа пациентов подчеркивает необходимость развития новых терапий, таких как, электрическая стимуляция, локальное лекарственное высвобождение, клеточная трансплантация и генная терапия. Будущие цели терапии могут сочетаться с системой прогнозирования припадков, чтобы создать "умное" имплантируемое устройство, которое будет предсказывать, определять и превентивно лечить припадки в "закрытой" модели.
Точная электростимуляция
Для модулирования аномальной кортикальной возбудимости, электрической стимуляции может быть приложена к периферической нервной системе (например, стимуляция вагусного нерва) или центральной нервной системе. Стимуляция центральной нервной системы может быть в целом разделена на два подхода:
Прямая стимуляция целевых предполагаемых эпилептогенных мозговых тканей, таких как неокортекс или гиппокамп.
Непрямая стимуляция предполагаемых ворот судорожных связей, таких как мозжечок или различных глубоких мозговых ядер базальных ганглий или таламус (глубокая мозговая стимуляция), которые как полагают играют центральную роль в формировании синхронизации и распространении судорожной активности.
В настоящее время проводятся системные, хорошо разработанные исследования. Подающие надежды области электрической стимуляции сталкиваются с большим числом проблем, которые включают оптимизацию стимуляции переменных и целевых сайтов, выбор подходящих кандидатов, проверка долгосрочной безопасности и эффективности, оценка продолжительных воздействий на тканевую реорганизацию, пластичность и эпилептогенность, разработка надежных алгоритмов для определения припадков и предотвращение.
Локальное лекарственное высвобождение.
Непосредственное высвобождение лекарств в эпилептогенные мозговые ткани многообещающе, особенно для пациентов, очаг которых не может быть удален хирургически. Минуя системный кровоток, этот подход имеет потенциал избежать системных или даже на весь головной мозг побочных воздействий.
Однако только несколько успешных принципиальных экспериментов были проведены на животных, и на настоящий день нет клинических испытаний, которые изучили бы целесообразность внутрипаренхимального или внутрижелудочкого высвобождения лекарств у человека.
Клеточная и генная терапии
Развивающаяся область экспериментальной клеточной и генной нейрофармакологии многообещающа для локальной специфичной терапевтической стратегии. В ex vivo генной терапии, биоинженерные клетки способны высвобождать антиконвульсавные компоненты, которые могут быть транспортированы в специфические области мозга. С другой стороны, в in vivo генная терапия может привлекать для доставки генов вирусные векторы, вызывающие локальное производство антиэпилептиеских соединений in situ (на месте).
Эндогенные антиконвульсанты, такие как гамма-аминомаслянная кислота (ГАМК) и аденозин были испытаны в различных экспериментах на животных. Прежде, чем они станут доступны для клиницистов, значительное число вопросов необходимо рассмотреть, включая потенциальную токсичность или дезадаптивную пластичность и длительную терапевтическую безопасность и эффективность.
Клеточная трансплантация - нацелена на восстанавление физиолоческого баланаса нейротрансмиттеров, и недавно были исследованы в лечении нескольких неврологиических заболеваний, таких как болезнь Паркинсона и Болезнь Хантингтона. В отличии от доставки экзогенных соединений, клеточная трансплантация (гетерологичных фетальных клеток или эмбрионных или взрослых стволовых клеток) может формировать восстановление синаптических связей и приживаться в существующих клетках и связях хозяйских тканей. Естественным ограничением ксенотрансплантации у человека является риск иммунологического отторжения.
