Оценка новой и неотложной терапии атопического дерматита

Исследования показали, что АД - это заболевание, как с нарушением барьерной функции кожи, так и Тх2 - ведомое воспаление, которое ассоциировано с другими атопиями, включая пищевую и респираторную аллергию. (Рисунок). Эти данные важны для новых работ для разработки стратегии превентивных мер, ранних интервенционных мероприятий и облегчения АД. 

Рисунок: Сопутствующие пищевая аллергия и астма, экзема или кожная аллергия, или респираторная аллергия за предыдущие 12 месяцев среди детей младше 18 лет (%). 
Согласно данным Национального Статистического Центра Здоровья, Национальной Опросной Службы около 9500 детей младще 18 лет (3,9%) имели признаки пищевой аллергии за последние 12 месяцев. Данные за 10 лет (с 1997-2007) показали, что с пациенты с пищевой аллергией могут в 2-4 раза больше вероятность связанных сопутствующих заболеваний, таких как астма и другие аллергии. Почти 27% детей с пищевой аллергией имеют также атопический дерматит или кожную аллергию; 8% без пищевой аллергии имеют такие состояния. Более 30% с пищевой аллергией имеют респираторную аллергию; 9% без пищевой аллергии имеют респираторную аллергию. Данные также показали, что дети младше 5 лет имеют более высокие частоты пищевой аллергии в сравнении с лицами 5-17 лет, мальчики и девочки имеют одинаковую распространенность. 

Раняя терапия и профилактика АД

Исследования показали, что кожный барьер важное место, как для начало АД, так и в аллергической сенсибилизации к белковым антигенам.  
Согласно патогенетическим исследованиям показано, что повышенная трансэпидермальная потеря воды (TEWL) у детей ассоциирована с повышенным риском АД. Предварительное исследование, названное Барьерное Усиление для Профилактики Экземы (BEEP), проводимое, для определения возможности  раннего применения эмольянтов пациентами с высоким риском, которые могут назначаться младенцам. Первичная конечная точка предварительного была определена по определению, будет ли ребенок с клинически сухой кожей использовать эмольянты или не будет. Дети, первой группы получали ежедневно топические эмольянты с возраста 3 недель и продолжали на протяжении всего исследования. 
Несмотря на то, что это было маленькое по размерам исследование, и исследование не было спроецировано для определения профилактики и безопасности ежедневного применения эмольянтов, исследователи показали значительное снижение риска в развитии АД в группе детей использующих эмольянты. В дополнение, они обнаружили, что эмольянты хорошо переносились, и не было разницы в побочных эффектах среди группы детей использующих и не использующих их. 
 Другие авторы, также показали преимущественные результаты от применения эмольянтов с самого начала в младенчестве. Эти исследования получили продолжения в еще больших исследования с США и ОК, если они получат подтверждение безопасности и эффективности эмольянт-терапии, то этот простой, недорогой метод коррекции окружающей среды будет иметь потенциальное снижение глобальной нагрузки от аллергических заболеваний.  

Новая и неотложная терапия АД

Рационально развитие новых и неотложных методов лечения АД, направленных на блокаду известных воспалительных медиаторов. На сегодняшний день, цитокины были определены как важные элементы в патогенезе АД - те, которые высвобождаются из Тх2 клеток, а именно ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13, которые ассоциированы с увеличенной продукцией IgE и, впоследствии, c IgE сенсибилизацией. Однако, клиническая эффективность блокады специфических цитокинов или их воспалительных медиаторов должна проверяться отдельно для каждой молекулы. Например, хотя фактор некроза опухоли (TNF)  экспрессируется в коже и клетках костей, блокада ТNF не показала эффективность в лечении АД. Однако, несколько провоспалительных молекул вовлеченных в АД,  были определены обещающими в качестве терапевтических целей, а именно: фосфодистераза-4 (PDE-4), хемоаттрактант рецептор-гомологичная молекула, экспрессируемая на Тх-2 клетках (СRTh2), IgE, тимический стромальный лимфопротеин (TSLP), и несколько моноклональных АТ, которые блокируют ключевые цитокиновые пути во врожденном иммунном ответе (Тх2), включая альфа-цепи рецептора ИЛ-4/ИЛ-13, отдельно ИЛ-13, ИЛ-22, и ИЛ-31. 
Хотя определенное число новых агентов для лечения АД на данный момент находятся на стадии разработки, эта статья обращается только к тем, которые находятся на стадии III клинических испытаний, и были завершены или близки к этому. (Таблица) 

Новые и разрабатываемые лекарственные препараты для АТ: агенты в фазе II или фазе III клинических испытаний

Соединение	Механизм действия	Режим назначения
На данном этапе завершена фазе III
Crisaborole	Ингибитор PDE-4	Местно
Dupilumab	Антагонисты альфа-цепи рецептора ИЛ-4/ИЛ-13	Подкожная инъекция
На данном этапе завершена фаза II
Apremilast	Ингибитор PDE-4	Орально
Fevipiprant (QAW039)	Антагонизм CRTh-2	Орально
ILV-094	Антагонизм ИЛ-22	В/в инфузия
Lebrikizumab	Антагонизм ИЛ-13	Подкожная инъекция
Ligelizumab (QSE031)	Антагонизм IgE	Подкожная инъекция
Nemolizumab (CIM331)	Антагонизм рецептора ИЛ-31	Подкожная инъекция
OPA-15046	Ингибирование PDE-4	Местно
Q301	Антагонизм CRTh2	Местно
Tezepelumab (AMG157)	Антагонизм TSLP	В/в инфузия
Tralokinumab	Антагонизм ИЛ-13	Подкожная инъекция
Ustekinumab	Антагонизм p40 ИЛ-23	Подкожная инъекция

CRTh2 - хемоаттрактант рецептору-гомологиченой молекулы, экспрессируемой на Тх2. TSLP - тимический стромальный лимфопротеин.

Источники: ClinicalTrials.gov. Lauffer F, Ring J. Target-oriented therapy: Emerging drugs for atopic dermatitis. Expert Opin Emerg Drugs. 2016;21:81-89. Eczema Therapies in Development; National Eczema Association. https://nationaleczema.org/research/phases-drug-development. Accessed May 19, 2016.

Ингибиторы PDE-4

C 1996 исследования показали, что активность PDE увеличивается, а уровень циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) уменьшается в периферической крови больных АД. Цель ингибирования PDE - это увеличение уровня цАМФ и снижение высвобождения цитокиновых медиаторов. Как местные, так и системные PDE-4 ингибиторы были исследованы в лечении АД.

Местный ингибитор PDE-4, кризаборол, интегрируется в кольцо бора циклической структуры этого агента. Это низкомолекулярное соединение эффективно проникается через кожу и достигает целевых клеток. В дополнение к бору, полагают, увеличивает стабильность и оказывает влияние на способность кризаборола связываться с целью и его селективность. 
Бор - это химический элемент, присутствующий в высокой концентрации в распространенных продуктах (горох, миндаль, пекан и яблоки); уровень кожной адсорбции бора одинакова для кризаборола и диетического приема бор-содержащих продуктов. 
Во II фазе открытого исследования, Том и коллеги, изучали безопасность, переносимость и фармакокинетический профиль 2% мази кризаборола на 23 взрослых, в возрасте от 12 до 17 лет, с АД вовлекающим от 10% до 35% поверхности тела. Пациенты наносили мазь дважды в день на пораженные участки, на протяжении 28 дней.
Один пациент прекратил исследование, из-за аппликационного дерматита. Аппликационная боль (у трех пациентов) и назофарингит (у трех пациентов) - были наиболее распространенными побочными эффектами; 19 побочных эффектов отмечались у 10 пациентов. Эффективность измерялась по  шкале Investigator's Static Global Assessment (ISAGA) и шкале тяжести и симптомов АД. Оценка на 29 день показала, что у 8 пациентов (35%) достигла по шкале ISGA  значения 1 и ниже, что значит улучшение 2-й степени; а средняя площадь поверхность тела при лечении снизилась до 8,2% со средней линии 17,6%. Образцы крови на фармакокинетику собирались на 1,2,4,6,8 и 9 дни. Никаких значимых лабораторных аномалий, ассоциированных с лекарственным препаратом отмечено не было, отмечался минимальный уровень скризаборола. 
Два исследования фазы III 2% мази кризаборола были завершены, они включали в себя более, чем 1000 пациентов получаемых лечение изучаемых препаратом и 500 пациентов с наполнителем. Средний возраст пациентов был 12 лет (диапазон от 2 до 80 лет). 1/3 вовлеченных пациентов имела мягкую форму АД, а 2/3 умеренную; средняя пораженная ППТ около 20%.
Первичная конечная точка для успешного лечения (чистая или почти чистая кожа, плюс улучшение на 2 степени, со статистически значимой разницей между двумя группами) была достигнута в двух III фазах. Раннее отделение кризаборола против наполнителя наблюдалась на 8 день, и продолжалось, на протяжении всего курса изучения. Улучшение в других объективных признаках экземы были статитистически выше, чем в наполнителе. 
Побочные эффекты наблюдались в 11%, включая АД, аппликационная боль - в малом проценте паципентов, аппликационная инфекция. 
На сегодняшний день длительное исследование, занимаемое 1 год - занимаемые после заполнения III фазы исследования - показали кризаборол имеет хорошую переносимость и низкий уровень побочных эффектов. Аппликационная боль имело место. Несущественные побочные эффекты были доложены, связанные с терапией. Важно, никаких признаков атрофии, телеангиоэктазии или гипопигментации на месте применения 2% мази кразаборола. Другие топические агенты PDE-4 находятся на ранних стадиях разработки.
Оральный PDE-4 ингибитор, апремиласт, на данный момент одобрен FDA для лечения псориаза, исследовался в двойном открытом исследовании фаза II, для оценки, может ли блокада PDE-4 вызывать воспалительный цикл при АД. В одном исследовании 10 пациентов с контактным и АД - показало, что исследование было безопасно, но результаты по эффективности авторы описали как "минимально эффективными". Во втором исследовании Самрао и коллеги обнаружили обещающие результаты по клинической эффективности, исследование фаза II  было завершено в феврале 2016 результаты еще не опубликованы.

Антагонисты альфа-цепи рецептора интерлейкина-4

Дупилумаб, подкожно назначаемый анти IL-4R α антитело, ингибирует сигналы ИЛ-4 и  ИЛ-13, путем отключения альфа-субъединицы рецептора ИЛ-4. Этот агент показал обещающие результаты в I и II фазах исследований у взрослых с АД.

Тачи и коллеги провели рандоминизированное, плацебо-контролируемое, доза-определяющее исследование на 16 недель в фазе IIb клинических испытаний, изменяя как дозу, так и частоту назначения препарата. Всего участвовало 380 пациентов с умеренной и тяжелой формой АД с симптомами, Которые адекватно не контролировались топическими препаратами, были разделены на 6 групп получающих по 300 мг дупилумаб каждую неделю (n=64), каждые 2 недели (n=63), или каждые 4 недели (n=65); или 200 мг каждые 2 недели (n=61), 100 мг каждые 4 недели (n=65) и плацебо (n=61); 379 пациентов получили как минимум 1 дозу изучаемого препарата.

The Eczema Area and Severity Index (AESI)  на 15 неделю показал 73% улучшение в группе высоких дозировок (т.е. 300 мг каждую неделю); против 18% с плацебо группой (р<0,0001). Однако, более низкие дозировки были также ассоциированы с существенным улучшением (p<0,0001) в сравнении с плацебо, хотя с пропорционально более низким процентом AESI улучшения. Самая низкая дозировка 100 мг еженедельно - EASI улучшение было равно 44%.

Соответствующие, ассоциированные с лечением побочные эффекты были получены для дупилумаба и плацебо группы: 81% против 80% ретроспективно; тяжелые были отмечены в 4% группы дупилумаб, против 7% в плацебо. Число инфекционных осложнений было низко в обоих групп. Одно, инфекция простого герпеса была отмечена у 26 из 318 пациентов (8%) в группе дупилумаба и 1 на 61 (2%) в группе плацебо.

Похожие результаты показало два 16 недельных исследования LIBERTY AD SOLO 1  и LEBERTY AD SOLO 2, в которые было вовлечено 1379 пациентов с неадекватно контролируемым топическими агентами АД.

Ингибиторы ИЛ-13

Интерлейкин 13 экспрессируется с высокой концентрацией в коже АД. Полиморфизмы гена ИЛ-13 ассоциированы с повышенным риском АД. Рациональным считается развитие лебрикизумаба и тралокинумаба, ИЛ-13 ингибиторы. Оба препарата на данный момент в фазе II исследований.

Тимический стромальный лимфопротеиновый антагонист.

Тезепелумаб - ингибитор тимического стромального лимфопротеина (TSLP), на данный момент находится на стадии II клинических испытаний. TSLP  индуцирует экспрессию ИЛ-4, вызывая усиление Тх2 ответ

Витамин D

Известно, что кателицидины находятся в дифитном состоянии у пациентов с АД, а витамин Д может индуцировать экспрессию врождненных кателицидинов в коже, хотя литература приводит смешенные данные по механизму его действия. 

Добавки мелатонина.

Чанг с коллегами изучали возможную роль мелатонина в эффекта на сон и тяжесть заболевания АД в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, с 48 детьми с 5% ППТ. Назначение мелатонина было сделано по 3 мг/день на протяжении 4 недель, с двух недельным вымыванием и переходом на другую стадию.  Первичные исходы оценки были по школе SCORAD. Вторичные включали вариации сна, такие как насколько поздно он наступал и снижение мобильности во время сна. Исследователи доложили о существенном улучшении по шкале SCORAD   (95% CI, -13,7 до -4,6; Р<0,001) при применении мелатонина. Улучшение сна также было выражено в снижении как длительности засыпания и мобильности во время сна.

Необходимо отметить, что улучшение сна с мелатонином отмечается в любой популяции, этот эффект не рассматривается специфично к АД.
 Оценивая длительность и безопасность терапии АД

Топические кальцейнериновые игбититоры (TCIs) были одобрены FDA в 2001 и 2002 годах - такролимус и премикролимус соответственно, как терапия второй линии пациентов с АД в возрасте от 2 лет и старше. В 2006 году FDA потребовало писать на обоих упаковках предупреждающее упоминание, что их применение связано с возможным теоретическим риском малигнизации. 

Последующее встреча  FDA Педиатрический Рекомендательный Совет в 2003 году, во время которой было зарегистрировано два 10 летних проспективных исследования для отслеживания малигинизации у пациентов с АД получающих лечение TCIs: APPLES для такролимуса начато в 2005 году и  PEER начато в 2004 году. В первом зарегистрировано около 8037 пациентов, в во втором 8000 пациентов. Которые планируются закончиться к в 2022 и 2017 годам

Спустя десятилетие множество эпидемиологических и клинических исследований не подтвердили ассоциацию между TCIs и малигнизацией, включая лимфому. Среди которых было опубликовано в 2013 году Siegfried и коллегами, которые не подтвердили эту связь, это было пятилетнее исследование, в которое было вовлечено 2418 детей с возрасте от 3 и 12 месяцев, группа сравнения была дети, которым назначали местные кортикостероиды. Безопасность профиля была в обоих группах одинакова, и не было признаков нарушения гуморального или клеточного иммунитета в обоих группах. Авторы поддержали назначение пимекролимуса, как терапия первой линии в мягком и умеренном АД у детей с возраста 3 месяцев.  

Luger и коллеги недавно опубликовали консенсунс статей, в которой проводится обзор литературы по приему TCIs (которые в основном ссылаются на пемекролимус), и заключили, что эти агенты безопасны и эффективны в лечении АД у детей с возраста 3 месяцев. 

Местное назначение отбеливающих ванн показало, как противоспалительные, так и противоинфенкционные свойства. Определяя их, как профилактические в инфицировании и снижающие воспаление. 

Источник: globalacademycme.com/dermatology • New Treatment Paradigms in Atopic Dermatitis: Understanding and Incorporating Recent and Emerging Therapies

Обновление эпидемиологии, диагностики и течения атопического дерматита

Факторы риска окружающей среды для АД - взгляд на распространение заболевания.

Атопический дерматит (АД) - оценивается, между 15% и 20% среди детей в развитых странах. Данные среди взрослых больных оцениваются между 1% и 10%, по данным разных исследований. Превалирование АД  среди детей увеличивается в развивающихся странах, там эти цифры достигают от 20 до 30% в некоторых популяциях. Причины более высокой распространенности среди детей не известны, но широкоформатные исследования предполагают, что некоторые факторы окружающей среды могут быть ответственны.  

Городской/Сельскохозяйственный градиент

Количество исследований из разных стран и регион отмечают увеличение АД среди популяции, и наличие градиента среди городского/сельского превалирования. Schram и коллеги проанализировали 26 исследований и определи о наличии "некоторых доказательств" более высокого риска АД среди городских жителей, в отличие от сельских. В 40 наиболее популярных городских областей в мире, преобладание АД наблюдается среди 6- и 7-ми летних детей, существенно увеличивается в период около 13 лет, с 23,9% в 1994 до 26,3% в 2002, и до 29,8% в 2007. Тайваньские авторы полагают, что генетические вариации среди популяции не могли измениться за такой промежуток времени, и поэтому "факторы окружающей среды вероятнее всего ответственны за рост заболеваемости" АД. 
В китайском исследовании кросс-секционное исследование дошкольников показало превалирование АД на 8,3%, с существенно более высокой распространенность среди городской среди (10,2%), по сравнению с отдаленными от города областями (4,6%). 
Специфичные факторы, ответственные за превалирование АД в городской среде по сравненью с сельской, до сих пор не определены. Некоторые исследования полагают, что воздействие микробов, обнаруженных в сельскохозяйственной среде защищают иммунную систему от Тх2 -клеток гиперактивности. McFadden и коллеги доказывают, может ли низкодозированное воздействие хемикатов на эпительную и эпидермальную поверхность провоцировать Тх2-ответ. Thyssen c коллегами предполагают, что недостаток воздействия УФ-излучения может служить дополнительным вкладом в повышение развития АД, учитывая благоприятный эффект от УФ-излучения на эпидермальное функционирование и воспаление. 
Более недавнее исследование Kathura и Siverberg, изучали корреляцию между мелкими частицами загрязнения воздуха, климатом и детской экземой в популяции США в возрасте до 17 лет. Исследователи оценивали замеры загрязнения воздуха и уровень озона в 2006-2007 по данным Агенства по Охране Окружающей среды США и замерами влажности, индексами УФ-излучения и уровнем осадков по данным Национальной Климатического Центра Данных. Эти исследователи обнаружили цифры значительной ассоциации между этими различными факторами и АД, но требуются дальнейшие исследования для верификации и дальней характеризации этих находок. 

Взаимодействие между генетикой и окружающей средой.

Пациенты, кто является носителем филаггрин-лишенной-функции (FLG null) мутации имели более высокий риск развития АД, по сравнению с лицами без этой мутации. FLG мутации вызывают потерю FLG  протеина, как минимум в 50%, ведя к множественным биофизиологическим дефектам кожного барьера, включая, включая повышенный pH, дезорганизованный роговой слой, сниженное содержание липидов, и повышенную трансэпидермальную потерю воды. (TEWL). 
Однако, не у всеx детей с FLG дефектом развивается АД, и когортные исследования исследуют комплекс взаимодействий между окружающей средой и FLG-статусом. Например, владельцы кошек имеют повышенные вредоносные эффекты на мутации FLG, тогда, как владельцы собак, наоборот, защитный. Другое когортное исследование  подтвердило важность FLG как предиктора АД, но демонстрирование дисфункции барьерной функции на ранних этапах жизни (такие как, повышение TEWL в возрасте от 2 дней до 2 месяцев), имело наисильнейший предиктор развития АД, независимый от FLG статуса. Эти данные предполагают факторы окружающей среды, влияющие на барьерную функцию, которые вместе с генетическим профилем пациента, могут определять риск развития АД. Подобное когортное исследование в японской популяции среди детей продемонстрировало раннее TEWL, как сильный независимый предиктор АД. 

Нарушение кожного барьера активирует адаптивные оповещающие системы: несколько цитокинов было идентифицировано в этом процессе, включая ИЛ-33, тимический стромальный лимфопротеин  TSLP, ИЛ-25, толл-подобные рецепторы и другие воспаление активирующие сигналы. У генетически чувствительных лиц, активация адаптивного иммунитета приводит к проявлению признаков АД. 
Другим важным достижением было открытие врожденные лимфоидные клетки типа 2 (type 2 innate lymphoid cells (ILC2s), "первые ответчики" в коже. В 2010 году несколько групп одновременно описали, которые потом назвали nuocytes, и способные к секреции ИЛ-13. Позже, выяснилось, что ILC2s  способны секретировать ИЛ-25, другой ключевой цитокин. 
Более недавние данные показали, что массивные популяции ILC2s представлены в коже пациентов с АД, также как и у лиц с БА и назальным полипозом. Saunders и коллеги, позже охарактеризовали роль ILC2s в атопическом марше. Эта группа обнаружила, что у мышей, дефицитных по развитию FLG кожное воспаление аналогично атопическому дерматиту (движется врожденным иммунитетом), позже развивается нарушение функции легких (процесс адаптивного иммунитета). Эти исследователи показали, что в отсутствии развития адаптивного иммунитета, FLG-дефицитные мыши имеют спонтанное, АД-подобное кожное воспаление, при отсутствии поражения легочной функции. 
Недавние публикации  Jarrett и коллег, сфокусированных на ILC2s пояснили роль CD1a. CD1a-положительные клетки кожи имеет пониженную регуляция FLG; отмена FLG-иммунной супрессии приводит к CD1a-контролируемому воспалительному процессу. В дополнение, это исследование показало, что аллергены домашней пыли (Der p1 и  Der p2) регулируются  CD1. Эта работа выявила как дополнительный патофизиологический механизм, так и другую терапевтическую цель. (В настоящее время CD1a антитела доступны, но их применение ограничено резистентностью гистиоцитоза клеток Лангерганса). Важно понимать и другой механизм взаимодействия между "оповещающего" кожного барьера, ведущего к активации ILC2 и скоплению в коже с экспрессией ИЛ-13 и последующим рекрутингом активированных Т-клеток, вызывающее дальнейшую ИЛ-13/ИЛ-14 экспрессию - ведущий путь в этом заболевании. Анализ транскрипции mRNA выявил превалирование ИЛ-17 в повреждении хронического АД, и его эффект особенно виден среди азиат.  

Картина заболевания

Морфология

Морфологически АД представляется классическими признаками эритемы, папалами, лейхенизации, экскорикациями, сочения и образования корок. Эта классическая картина может варьировать у пациентов в зависимости от цвета кожи. Например, более темный тип кожи, лихенизация может напоминать плосковершинные лихеноидные папулы, а фолликулярная акцентуация и гипер- и гипопигментация - встречаются чаще всего. В дополнение, серовато-белая декорализация (иногда называемая, как "пепельная" кожа) - является манифестацией ксероза и, возможно, ихтиоза вульгарис. 

Форма АД

При классической конфигурации АД представлен плохо очерченными папулами и бляшками; однако, АД может также иметь хорошо отчерченную нумуллярныю кофегурацию, напоминающую нуммулярный дерматит. Истинный нумулярный дерматит, не связан с атопическим заболеванием, и не характерен для детей. 

Возрастная специфика распространения АД

У детей АД обычно начинается лица, двигается эксцентрично и становится акцентированным со временем на локтевых и подколенных ямках. (Рис.1). У взрослых, лично обычно вовлечено, и характерна периокулярная область. Не понятно, разница распространения отражает ли разницу в патофизиологии и в прогнозе и/или требует ли разное признаки распространения разных подходов в лечении. 


А. Дети младше 2 лет, с признаками АД, которые в начале появляются на волосистой части головы, лбе и лице (типично щеки), затем распространяется эксцентрично на поврехность конечностей. В. Более страшие дети, АД более сконцентрироватн на сгибательных поверхностях: шея, локти, подколенная ямка, запястья, щиколотки. С. Взрослые, АД обычно распростраянется на лице, часто на периокулярной области, кистях рук, сгибательные поверхности шеи, рук и ног. 

Недавно Werfel и коллеги описали подтип АД у взрослых, который характеризовался ухудшением дерматита, провоцирующегося аллергенами окружающей среды. Эти авторы доложили, что воздействие загрязненного воздуха, было ассоциировано с обострением экземы в области головы и шеи. Не существует клинических исследований, определяющих какой-либо специфический терапевтический подходов для таких пациентов. Некоторые слабые данные предполагают, что оральные антифунгальные агенты могут помочь пациентам с преимущественно головным и шейным проявлением болезни, такие как   Malassezia  - было предположено, играет роль в его клинике.  

Подсказки для дифференциальной диагностики

Дифференциальная диагности АД хорошо известная в педиатрической дерматологии. (Таблица). Этот список важен для оценки морфологии и распространения повреждений, которые типичны для АД, и которые не отвечают на терапию, и которые имеют в анамнезе значимое инфекционное заболевание, или случаи задержки развития. 

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ АД

Аутосомно-рецесссивный гипериммуноглобулин Е синдром
Доброкачественный сефалический гистоцитоз
Контактный дерматит (ирритантный или аллергический; возможно банные продукты, увлажнители)
Кожная Т-клеточная лимфома
Иммунодисрегуляция, полинейроэндокринопатия, энтеропатия, Х-связанная (IPEX) синдром
Гистоциз клеток Лангергана
Нетертон синдром (Netherton) (тяжелая эритродермия, отставание в развитии)
Нуммулярный дерматит
Псориаз (сыпь пеленочного распространения, не характерного для типичного АД)
Педиатрическая инфекция простого герпеса
Часотка (папулярная и нодулярная, поражает ладони и подошвы)
Себоррейный дерматит
Тяжелый комбинированный иммунодефицит (SCID)
Инфекция Staphylococcus aureus
Синдром Висотта-Алдрича (нарушение свертывания, низкий уровень тромбоцитов)
Дефицит цинка

Тяжесть заболевания

В большинстве случаев в педиатрии - она мягкая; согласно данным поппуляционных исследований, до 1/3 пациентов наблюдается от умеренной до тяжелой степени АД. Тяжесть АД у более взрослых пациентов и взрослых предполагалась будет носить более тяжелый характер, однако эти данные не подтвердились.
Факторы, которые определяют тяжесть заболевания неясны, но существующие данные указывают, что ранний возраст начала - один из них, а появление симптомов до 1 года - является сильным предиктором тяжелого АД. Другие важные предикторы, это FLG мутация и сопутствующая  IgE сенсибилизация.

Течение заболевания

Несмотря на то, что большие когортные исследования выявляют что большинство детей с АД не имеют персистирующего заболевания при взрослении, истиннная ремиссия сложно определяется во время больших заболеваний. По меньшей мере, у небольшой подгруппы пациентов из когорты в исследовании заболевание "возвращается", имеет устойчивую  атопическую тенденцию, которая, при взрослении, манифестирует периодическими симптомами и признаками.  Эта группа включает взрослых, которые имеют "чувствительную кожу", но так как они не имеют актвиных экзематозных симптомов и признаков, им при взрослении не диагностируют АД.

Сопутствующие заболевания

В течении АД проявляется не только воспалительным заболеванием кожи, но и может включать другие сопутствующие заболевания. Несколько традиционных для АД коморбидных состояний обычно распознаются: аллергическая астма, аллергический ринит и пищевая аллергия. Дети с АД имеют по меньшей мере двукратный риск для этих заболеваний. Риск развития сопутствующий заболеваний обычно ассоциирован с тяжестью кожного заболевания. 

Признаки пищевой аллергии у пациентов с АД

Пищевые аллергии - это наиболее частые аллергии у детей с АД, обычно они включают коровье молоко, куриные яйца, арахис, пшеницу, фундук и рыбу. У детей с АД пищевая аллергия превалирует на 15% по сравнению с общей популяцией (поппуляционное исследование в США).

Риск пищевой аллергии среди детей с тяжелым АД

По оси абсцисс - Продукт, по оси ординат - Случаи АД в первый год жизни .  Левый столбец - коровье молоко, центральный - яйцо, правый - рыба.
Brown и коллеги показали, что FLG -потеря мутация была сильно ассоциирована с IgE-вызываемой аллергией на арахис, и эта связь остается сильной и для сопуствующего АД. 

АД и инфекционные заболевания

Пациенты с АД имеют повышенный риск кожных инфекционных заболеваний, в первую очередь  организмами  Staphylococcus. У них также имеется тенденция к более тяжелой инфекции герпесами, паппиломавирусами, контагинозными моллюсками и  Malassezia. 

Ассоциация между АД и ожирением

Ретроспективное исследование 414 детей и взрослых (в возрасте от 0 до 21 года) и 828 в контрольной группе позволило сделать вывод, что дети более склонны к АД, если у них ожирение появляется с возраста до 2 лет и длится более 2,5 лет. Авторы исследования также отметили, что дети с ожирением имеют более тяжелую форму АД. Другие контролируемое исследование в взрослой популяции, включающее 2090 пациентов аллергической клиники, продемонстрировало большее распространение АД среди пациентов с ожирением и не увеличивалось у пациентов с ожирением и астмой, аллергическим риноконъюнктивитом, или пищевой аллергией, без коморбидного АД.

Другие сопутствующие заболевания

Некоторые исследования предполагают, что такие сопутствующие заболевания АД могут включать гиперактивный/дефицит внимания синдром, аутизм, тревожное расстройство и депрессия. Зуд и нарушение сна могут приводить к преждевременной диагностики психического заболевания, которое разрешается при адекватном контроле кожного заболевания.

И в дополнение, другие заболевания, которые встречаются по некоторым данным: гипертоническая болезнь, кардиоваскулярная болезнь, ревматоидный артрит, остеопороз, проблемы с зубами, алопеция, витилиго. Но их ассоциация должна быть рассмотрена в дальнейших исследованиях.

Заключение

АД - это комплексное заболевание, вовлекающее барьерную функцию кожи и воспаление кожи. Имеет городской градиент в эпидемиологических исследованиях. Интересно, что атопические и неатопические сопутствующие заболевания также имеют тенденцию к увеличению. 

Последние клинические исследования, такие как LEAP показывают, что раннее антигенное воздействие некоторыми пищевыми аллергенами у пациентов с тяжелыми формами АД, может значительно снизить нагрузку на пищевую аллергию. 

Фармакорезистентая эпилепсия: от патогенеза к постоянной и экстренной терапиям

SANDIPAN PATI, MD; ANDREAS V. ALEXOPOULOS, MD, MPH; ADDRESS: Andreas V. Alexopoulos, MD, MPH, Epilepsy Center, S51, Cleveland Clinic, 9500 Euclid Avenue, Cleveland, OH 44195; e-mail alexopa@ccf.org.

Резюме

Почти 1/3 пациентов с эпилепсией продолжают иметь приступы несмотря на подобранную антиэпилептическую лекарственную терапию, что значительно повышает риск их когнитивной и психосоциальной дисфункции и смерти. Мы рекомендуем раннее направление в центр эпилепсии, когда приступы тяжело контролировать.

Основные положения

Когда приступы возникают, несмотря на два или три соответствующих антиэпилептических препарата, шансы существенного успеха от других лекарственных препаратов 10% или меньше.

Биологическая основа фармакорезистентности - это мультифакторные причины и различаются у каждого пациента.

Социальные факторы и образ жизни, включая злоупотребление алкоголем и несоблюдение режима приема антиэпилептических средств, могут способствовать или имитировать фармакорезистентность.

Современные методы для пациентов с фармакорезистентной эпилепсии - это хирургический (лучший вариант, если возможен), вагусная стимуляция, исследуемые препараты и средства, и агрессивные комбинации терапии с имеющимися антиэпилептическими лекарственными средствами.

Несмотря на разработку более 10 новых антиэпилептических средств за последнее десятилетие, эпилепсия остается резистентной почти у 1/3 пациентов. Приблизительно у 20% с первичной генерализованной эпилепсией и до 60% пациентов с фокальной эпилепсией развивается лекарственная резистентность во время течения их заболевания, которая у многих пожизненная.

Те, у которых не отвечающая или частично отвечающая на лекарства эпилепсия, продолжают испытывать инвалидирующие приступы, которые ведут к существенной нейропсихиатрической и социальной несостоятельности, снижению качества жизни, большей заболеваемости, и более высокому риску смерти.

Наблюдение этих пациентов - это сложная задача и требует структурированного междисциплинарного подхода в специализированных клиниках. Более новые исследования, особенно в фармакогеномике, обещают, терапию которая будет более близко подходить к  индивидуальным особенностям пациента и типу эпилепсии.

В этой статье обозреваются последние разработки в патогенезе и терапии фармакорезистентной эпилепсии, и размещение этих вопросов в клиническом контексте  способствуют и улучшают способность врача контролировать ее.

Стоимость лечения фармакорезистентной эпилепсии

В США на начало 1990 ежегодная стоимость рефрактерной эпилепсии взрослых оценивалась в 11745 долларов на человека, на сегодня она значительно выше. Другое исследование показало, что стоимость коррелирует с тяжестью  заболевания, а пациенты, имеющие неконтролируемые приступы несут восьмикратную стоимость по сравнению с теми, у которых эпилепсия контролируема.

Более высокий риск смерти

В любой момент, пациенты с фармакорезистентной эпилепсией приблизительно имеют в 2-10 раз больше шансов умереть по сравнению с общей популяцией. Риск обратно связан с контролем эпилепсии.

Внезапная неожиданная смерть при эпилепсии - наиболее частый тип смерти у пациентов с фармакорезистентной эпилепсией. Эта категория исключает смерть от травмы или утопления. Смерть может быть при свидетелях так и без, с признаками и без признаков приступа эпилепсии (но без задокументированного эпилептического статуса). Посмертный осмотр не выявляет токсические или анатомические причины смерти, и причинные механизмы остаются неизвестными. Тем не менее, риск очень сильно ассоциирован с лекарственной резистентностью (которая проявляется неконтролируемыми судорожными приступами и нуждается в политерапии антиэпилептическими средствами).

Контролируемые исследования продемонстрировали, что риск от внезапной, неожиданной смерти сильно и обратно ассоциированы с контролем приступов; процент значительно выше у пациентов, у которых выше частота судорожных припадков. В дополнение, освобождение от приступов, достигается после успешного хирургического вмешательства, и снижается риск смерти от всех причин.

Другие причины смерти у пациентов с эпилепсией могут быть напрямую обусловлены припадком (травма, утопление, сгорание) или в результате состояния вызванного приступом. Кроме того, лица с эпилепсией имеют более высокий риск самоубийств, по сравнению с общей популяцией.

Концепция фармакорезистентности и как она относится к эпилепсии

Не существует единого принятого определения фармакорезистентной эпилепсии. Большинство исследований определяет ее количеством антиэпилептических средств, которые пациент принимал без успеха, частотой приступов, продолжительностью заболевания и периодом ремиссии. Ее истинное определение ожидает лучшее понимание основополагающих механизмов.

Тем не менее, полезное рабочее определение в настоящее время - это безуспешность контроля приступов несмотря серию из двух или трех препаратов, которые подходят для этого типа эпилепсии и которые были должным образом прописаны в максимально переносимых дозах. Потому что шансы контроля эпилепсии резко снижаются после второй или третей энтиэпилептической схемы лечения. К тому же, некоторые клиницисты возражают против попыток назначения других антиэпилептических средств у этих пациентов, которые могут быть кандидатами для хирургических процедур и имеют высокую вероятность ее успеха.

Наиболее общие причины неудач в терапии это слабая приверженность или неверный выбор противоэпилептического препарата первой линии, и они должны быть рассмотрены в первую очередь лечащим врачом. Несоблюдение прописанного режима - очень частая причина неконтролируемых припадков, вот почему критически важно наладить хорошие отношения с пациентом и узнать о причинах несоблюдения рекомендаций.

Факторы, ассоциированые с терапией резистеной эпилепсией, включают:

- раннее начало приступов

- длительный анамнез плохого контроля приступов

- наличие более одного типа припадка

- отдаленная симптоматическая этиология (например, пациент в анамнезе с мозговой инфекцией и травмой головы)

- некоторые структурные аномалии (например, кортикальная дисплазия)

- некоторые аномалии электроэнцефалографии (ЭЭГ)

- когнитивные нарушения

- в анамнезе эпилептический статус

Когда должно быть принято решение о направлении

Темой дебатов остается вопрос, как долго пациент должен иметь активную эпилепсию, прежде чем он или она будет считаться фармакорезистентным и направлен в специализированный центр.

Как время ремиссии, так и время, требуемое для достижения ремиссии, зависят от множества факторов, таких как тип и этиология эпилепсии и состояние резистентности.

Важно, прогноз для большинства пациентов с недавно диагностированной эпилепсией, одинаково хорош и плох, и становится определенным только через несколько лет, после начала лечения. Хотя фармакорезистентная эпилепсия становится резистентной в течение 8 лет у одних пациентов, у других  - второй препарат может подойти на более, чем 1 или 2 декады, после постановки диагноза.  Тем не менее, анамнез неудачи достижения устойчивого отсутствия припадков на период 12 последовательных месяцев, не смотря на два или три подходящих или переносимых антиэпилептических средств - определенно красный флаг для клиницистов и должен быть незамедлительно направлен в специализированный центр. Национальная Ассоциация Эпилептических Центров рекомендует направлять в специализированный эпилептологический центр, если контроль приступов не достигается общим неврологом в течении 9 месяцев.

Таблица 1. Причины истинной или “ложной” фармакорезистентной эпилепсии

Ошибочный диагноз эпилепсии Например: пациент с психогенными неэпилептическими приступами (неправильно диагностированные и не верно леченный множеством антиэпилептических средств)

Ошибочно диагностированный тип эпилепсии, ведущий к неверно выбранному лекарственному препарату Например: неправильно диагностированная темпоральная эпилепсия для эбсанс-припадков и наоборот

Неверная оценка ответа или отсутствия ответа Например: лекарственное взаимодействие ведет большему числу побочных эффектов и снижает переносимость

Неверная дозировка Например: неблагоразумное полагание на “терапевтическую  сывороточную концентрацию” , слепое назначение дозы без клинической корреляции или одновременно то и другое

Неправильное поведение пациента Например: низкая приверженность к терапии, вредный образ жизни.

“Ложная фармакорезистентность” (табл.1) не легко распознается, и на эту возможность требуется обследовать любого пациента со сложно-контролируемыми приступами. До 30% отправляемых в клиники с диагнозом фарамакорезстентной эпилепсии были диагностированы неправильно, и многим можно было помочь оптимизацией терапией.

Подход к фармакорезистентной эпилепсии для неспециалистов.

Оценка пациентов с подозрением на фармакорезистентную эпилепсию зависит от системного и целостного подхода с равным вниманием на качество жизни и психосоциальные и когнитивные факторы. Клиническая оценка должна оцениваться на следующих принципах (рисунок 1):

Пересмотрите и подтвердите диагноз эпилепсии с помощью тщательного анамнеза, видео-ЭЭГ и визуальных методов исследования.

Когда припадки не могут контролироваться препаратами, очень важно определить что происходящее под вопросом действительно эпилептической природы. Продолжающийся видео-ЭЭГ мониторинг может быть необходимым для того, чтобы захватить и охарактеризовать клинические проявления и соответствующие ЭЭГ изменения. Когда типичный эпизод не ассоциирован с ЭЭГ изменениями, тогда может быть диагностирован не эпилептический приступ, который обычно являются психогенными неэпилептическими припадками. На заметку, однако: скальпельная ЭЭГ может пропустить пик иктальных изменений ЭЭГ при фокальном приступе, начинающегося из маленького или глубоко располагающегося очага: например, как при фокальных сенсо-моторных припадках из перироландовой коры.

Определение причины, тип припадка или припадков, и синдромной классификации, если таковая имеется.

Обзор прошлых и настоящих препаратов, дозировок, эффективность, профиль побочных эффектов. Оценить возможность лекарственного взаимодействия.

Различные лекарства имеют различные фармакокинетические и доза-зависимые кривые. С большинством нового поколения антиэпилептических соединений, таких как ламотриджин (Lamictal), леветирацетам (Keppra), прегабалин (Lyrica) и топирамат (Topamax) эффективность может со временем увеличиваться у некоторых пациентов, как с увеличеним дозировки без достижения токсичности. Важное исключение - фенитоин (Dilantin): из-за их нелинейной и насыщаемой фармакокинетики, даже минимальное увеличение дозировки может вести к значительному увеличению концентрации фенитоина (лекарство аккумулируется, когда выведение препарата (элиминация) становится насыщенной). Высокая степень индивидуальных вариабельности исходов, которые определяются факторами, включающие возраст пациента, генетический и ферментный профиль, сопутствующие заболевания и одновременный прием других препратов. Понимание этих взаимоотношений у каждого пациента облегчает выбор дозировки и количество приема и увеличивает приверженность пациента к лечению. Определение сывороточного уровня препарата может помочь, когда комплаенс сомнителен.

Выбор противоэпилептического средства в первую очередь на основе типа припадков и индивидуальной клинической картине: какой препарат будет наиболее эффективным с наименьшим количеством побочных эффектов? и какой сочетается с сопутствующими заболеваниями и сопутствующей терапией?

Когда меняется дозировка, отменяется препарат или добавляется второй антиэпилептический препарат, всегда делайте это систематически, один шаг за один раз. Сделайте переоценку состояния на изменение, прежде чем переходить к следующему шагу.

Обсуждайте такие вопросы, как меры предосторожности от припадков, изменение образа жизни, психосоциальная дисфункция, внезапная неожиданная смерть. Предложите специализированных медсестер, групп поддержки по эпилепсии, предлагаемые Американским Фондом Эпилепсии, агенству, посвященному работе помощи лицам с эпилепсией в Соединенных Штатах. (http://epilepsyfoundation.ning.com/).

Примеры лекарственной резистентности

Эпидемиологические исследования предлагают три различных схемы развития лекарственной резистентности эпилепсии: de novo, прогрессирующая, прогрессирующе-убывающая.

De novo лекарственная резистентность

У некоторых пациентов резистентность имеется с первого приступа, даже еще до  начала приема антиэпилептических средств. Одно ориентировочное исследование показало, что пациенты с недавно диагностированной эпилепсией для которых первый лекарственный препарат был не эффективным, имеют только 11% вероятность дальнейшего успеха, в сравнении с 41%-55% - пациенты, которые перестали принимать препараты из-за непереносимых побочных эффектов или неспецифических реакций. Большинство пациентов, у которых первый лекарственный препарат не подошел, будут резистентны для большинства, а часто и для всех антиэпилептических средств. Эти результаты предполагают, что приступы, недавно диагностированные у пациента, могут быть как легко так и трудно контролируемыми от начала заболевания.

Прогрессирующая лекарственная резистентность.

У некоторых пациентов, эпилепсия изначально контролируема, но затем, постепенно, становится рефрактерной. Такой вариант, например, может наблюдаться в детской эпилепсии.

Прогрессирующе-убывающая резистентность.

У некоторых пациентов эпилепсия имеет прогрессирующе-убывающее течение: например, она чередуется между ремиттирующей (фармакочувствительной) и рецидивирующей (фармакорезистентной) формами. Пациенты, считающиеся с фармакорезистентой эпилепсией, могут избавиться от приступов, при попытке приема другого препарата. Изменения в лекарственной биодоступности, локальной концентрации медикамента в мозге, рецепторные изменения, развитие толерантности и взаимодействия между новыми препаратами могут влиять на это, хотя точный механизм до конца не понятен.

Биологически основы фармакорезистентности эпилепсии.

Фармакорезистентность не уникальна для эпилепсии: сейчас она различается в различных заболеваниях мозга, включая депрессию, шизофрению, и другие заболевания затрагивающие мозг, такие как вирус иммунодефицита человека и многие формы рака.

Множественная лекарственная резистентность характеризуется нечувствительностью к широкому спектру лекарственных средств, которые, по-видимому, действуют на различные рецепторы и различаются механизмами.

Концептуально, различный ответ на антиэпилептические средства может быть обусловлен факторами, определяемыми самим заболеванием, пациентом и другими лекарствами или другими неизвестными факторами. Эти факторы не взаимоисключающие и могут быть также конститутивными или приобретенными во время болезни.

Факторы, обусловленные заболеванием (не зависимые от хозяина)

Эти факторы включают этиологию, прогрессирование эпилепсии в персистирующих изменений эпилептогенных схем, и изменения в лекарственных целях ("целевая" или фармакодинамическая гипотеза, согласно которой снижается чувствительность к антиэпилептическому лекарству через припадком-обусловленные изменения специфических точек предложений лекарства) или обратный захват препарата в мозге ("транспортная", или фармакокинетическая гипотеза, согласно которой неэффективность лекарства из-за собственной или приобретенной гиперэксрессии множественных лекарственных транспортных белков, которые препятствуют локальной доставки препарата к определенным точкам).

Факторы, определяемые лекарственным препаратом

Отмечается несколько лекарственно-опосредованных факторов, таких как развитие толерантности, неудача в антиэпилептологических (модифицировании болезни) действиях, направленных на прерывание продолжающегося процесса эпилептогенеза, скорее чем в подавлении припадков, и малочисленность лекарственных препаратов со специфическими механизмами действия, связанных со сложностями в контроле эпилепсии.

Особенности пациента

Различие в ответе (эффективности и побочных эффектах) для каждого антиэпелипетического препарата может быть обусловлено индивидуальными различиями в любом из четырех взаимосвязанных фундаментальных факторах: ДНК, РНК, белках или метаболитах. Областью исследования являются цели, эффективного достижения ДНК вариантов (генотипов)  в клиническом ответе пациентов на лекарcтво (фенотип), известное, как фармакогенетика. Возрастом-обусловленные изменения в фармакокинетических и фармакодинамических вариантах могут способствовать возрастом определяемой фармакорезистентности. Наименее изучены факторы окружающей среды, которые могут играть роль на развитие или проявление фармакорезистентности.

Нефармакологическое лечение

Богатая жирами диета

Кетогеная диета, важная нефармакологическая альтернатива, обычно назначается для молодых пациентов со сложно-контролируемыми припадками. Изначально разработана почти век назад, диета может имитировать биохимические изменения, ассоциированные с голоданием. Это строгая диета с большим количеством жиров и низким количеством углеводов и белков (типично соотношение 4:1 или 3:1 для подростков и очень маленьких детей).

Такую строгую диету сложно выдержать и поддерживать и это требует тесного сотрудничества диетолога и врача. В дополнение к практичной сложности, существуют также проблемы долгосрочных последствий такой диеты на детский рост  и общее состояние здоровья. По этой причине, кетогенная диета показана ограниченной группе молодых пациентов с фаркмакорезистентной эпилепсией и применяется на короткий период времени. Существует несколько данных, когда отменяли диету, при достижении положительных результатов, но большинство клиницистов снимают диетические ограничения только после 2-3-х лет.

Данные, о применении кетогенной диеты у взрослых очень ограничены, однако польза была показана в малых сериях. Нет данных об отдаленных последствиях применения такой диеты для взрослых, особенно касательно риска атеросклероза.

Стимуляция вагусного нерва

Стимуляция вагусного нерва - это нефармакологическая альтернатива для взрослых и подростков, старше 12 лет, которые имеют некупируемые фокальные припадки и которые не являются кандидатами на хирургическое лечение. Эффективность для более молодых пациентов, и тех, которые имеют некупирующиеся генерализованные припадки менее ясна, однако опубликованы неконтролируемые исследования, которые докладывали об его эффективности (меньше припадков и более лучшее качество жизни).

Устройство, состоящее из пульсового генератора, имплантированного подкожно прекардиально, и провода, расположенные под кожей и достигающие левого вагусного нерва. Генератор, запрограммирован телеметрически передавать на устройство, с заданной интенсивностью (обычно 1-2 мА), длительностью (250-300 мксек) импульс с  частотой (30 Гц), и "дежурным циклом" (обычно 30 сек на стимуляцию, следующие за покоем от 3 до 5 минут, циклично 24 часа в сутки). Таким образом, это обеспечивает "открытую петлю стимуляции", то есть продолжающуюся стимуляцию, которая не модифицируется в ответ на ЭЭГ-кую активность припадков пациента. Пациенты или сиделки, которые также могут активировать устройство вручную ("по требованию") при первых знаках или предупреждая развития припадка, включая устройство.

Обычные побочные эффекты, такие как кашель, изменение голоса, охриплость -  вызываются стимуляцией и уменьшаются со временем. Особенность вагусной  стимуляции - отсутствие когнитивных побочных эффектов, обычно увеличивающихся с повышением дозировок антиэпилептических средств. Как и с другими имплантируемыми стимуляторами, некоторые проблемы безопасности существуют у пациентов, подвергающихся магнитно-резонансной томографии (MRI).

Почти 1/3 пациентов, получающих эту терапию показали устойчивый ответ, характеризующиеся на 50% или больше  снижения припадков. Однако, только единицы освобождаются от припадков, и таким образом эта терапия рассматривается как паллиативная и назначается пациентам, которым не показано хирургическое лечение или для которых хирургическое вмешательство оказалось безуспешным.

К несчастью, не возможно предупредить, какому пациенту будет эффективна вагусная стимуляция. Американская Академия Неврологии рекомендует эту терапию только после тщательной оценки специалистами, исключения неэпилептических состояний, ложной фармакорезистентности и хирургически лечащихся форм эпилепсии.

Является ли пациент кандидатом для хирургического лечения эпилепсии?

Рациональное хирургическое лечение фармакорезистентной фокальной эпилепсии является избавление или значительное снижение склонности пациентов к спонтанным припадками, сдвигая эпилептогенный фокус. Несколько факторов требуется рассмотреть в ходе всесторонней и мультидисциплинарной специализированной оценке (рисунок 2)

прежде, чем ответить на критический вопрос, является ли пациент с некупирующимися припадками кандидатом для ресекционной хирургии. Следующий список перепечатан из Alexopoulos и Najm, с разрешения Medicinae:

- Диагноз эпилепсия верный?

- Эпилепсия фокальная? Исключены ли следующие возможности: генерализованная или мультифокальная эпилепсия, ситуационные провоцируемые припадки или эпилептический синдром со спонтанной ремиссией?

- Остаются ли припадки плохо контролируемыми несмотря на адекватные фармакологические попытки?

- Если так, являются ли припадки или побочные эффекты от лекарств существенно ухудающими качество жизни пациента?

- Можно ли эпилептогененное поражение увидеть на МРТ и какой этиологии подозревается?

- Существуют подтверждающие доказательство единственного эпилептогенного фокуса?

- Есть ли еще какие-либо аномалии в мозге?

- Есть ли шансы хорошего исхода, при условии контроля припадков и улучшения качества жизни?

- Есть ли риски хирургического лечения, и какие они в сравнении с риском отказа от опеарции?

- Какое у пациента восприятие и отношение к хирургическому лечению эпилепсии?

Хирургические рекомендации должны быть сделаны после тщательного обсуждения всех предоперационных данных в мульдисциплинарной медицинской конференции, на которой эпилептолог, нейрохирург и нейрорадиолог, нейропсихолог и психиатр все активно принимают участие.

Предоперационное консультирование играет важную роль для пациента и его семьи, направленное на цели, риски и выгоды хирургического лечения. Решение о выборе лечения должно быть принято с учетом возможного влияния хирургического лечения на медицинское и психосоциальные обстоятельства пациента (риска сохранения припадков против хирургического вмешательства; влияние на независимость пациента, трудовой статус, эмоциональное самочувствие и психиатрические и другие сопутствующие состояния).

Хирургическое лечение эпилепсии: лечебное или паллиативное

Хирургическое лечение может быть классифицировано как лечебное или как паллиативное, в зависимости от его целей.

Лечебные процедуры

Лечебные процедуры включают лобэктомию, удаление участка поражения, или мультидолевая или гемисферная хирургия (гемисферэктомия).

Передняя весочная лобэктомия и гиппокампэктомия - применяются для височной долевой эпилепсии и имеет несколько вариантов.

"Медиальная височная эпилепсия ассоциирована с гиппокампальным склерозом" - узнаваемый синдром с комплексом парциальных припадков, стереотипных электроклинических комплексов, и довольно типичного анамнеза,  - наиболее частая фокальная эпилепсия взрослых. Она плохо прогнозируется, когда лечится лекарственно, но отвечает на хирургическое лечение. В ориентировочных проспективных исследованиях 58% из 40 пациентов, получивших хирургическое лечение избавились от припадков через 1 год, в сравнении только с 8% из 40 пациентов, получавших лекарственную терапию.

Удаление очага или лобэктомия - ресекционный подход, ориентированный на припадки, очаги которых вне височной доли (наиболее часто в лобных долях, менее часто в теменной или затылочных долях) или в пределах височной доли, но вне гиппокампа (неокортикальная височная эпилепсия).

Природа субстрата играет существенную роль в определении анамнеза, хирургической стратегии и прогноза избавления от припадков в постоперационном периоде. Пациенты с припадками, вызванными структурными повреждениями, которые видны на МРТ ("эпилепсия повреждения", например, кавернозные ангиомы или видимые опухоли) могут освободиться от приступов, после ограниченной ресекции, нацеленной на очаг повреждения (очагэктомия) или более расширено, включая часть доли или целую долю (лобэктомия).

Мультидолевая ресекция или гемисферэктомия - проводится, когда приступы возникают из обширных, диффузных или множественных регионов одного полушария.

Если неврологическая функция, поддерживаемая аномальной гемисферой интактна, а связанная с ней мультидолевая ресекция удалит эпилептогенный фокус без создания нового дефицита.

Если, однако, в опосредуемой гемисфере патологии связаны с существенным контралатеральным гемипарезом, гемиплегией или видимым дефицитом, необходимость сохранения функции не ограничивает операционное лечение и гемисферэктомия может быть проведена. Гемисферэктомия может стать процедурой выбора для отдельных младенцев и маленьких детей с катастрофической эпилепсией и однолатеральным мозговым повреждением. Цель - контроль припадков, и полный разрыв аномальной эпилептогенной сферы от противоположной "хорошей" гемисферы. Вторая главная цель - улучшение психосоциального и когнитивного развития, удалением у детей неконтролируемых припадков.

Паллиативные процедуры

Паллиативные процедуры, в противоположность от лечебных, редко удаляют припадки полностью. Это важно определить, что пациент не является кандидатом для более определенной, потенциально более лечебной ресекционной процедуры, прежде чем рассматривать паллиативное хирургические операции, такие как corpus callostomy (трансекция corpus callosum), множественная subpail трансекция или стимуляция вагусного нерва.

Осложнения хирургического лечения

Ресекционная хирургия не проходит без риска, но часто риск значительно меньше, чем длительные неконтролируемые припадки. Операционная смертность около нуля для височной лобной хирургии, до 2,5% для гемисферэктомии. Докладываемый риск постоянной хирургической смертности варьирует от типа хирургии, и от 1,1% для височной ресекции и до 5% для фронтальной лобной ресекции.

Новые схемы лечения эпилепсии

Неудачи доступных антиэпилептических средств в контроле припадков у значительного числа пациентов подчеркивает необходимость развития новых терапий, таких как, электрическая стимуляция, локальное лекарственное высвобождение, клеточная трансплантация и генная терапия. Будущие цели терапии могут сочетаться с системой прогнозирования припадков, чтобы создать "умное" имплантируемое устройство, которое будет предсказывать, определять и превентивно лечить припадки в "закрытой" модели.

Точная электростимуляция

Для модулирования аномальной кортикальной возбудимости, электрической стимуляции может быть приложена к периферической нервной системе (например, стимуляция вагусного нерва) или центральной нервной системе. Стимуляция центральной нервной системы может быть в целом разделена на два подхода:

Прямая стимуляция целевых предполагаемых эпилептогенных мозговых тканей, таких как неокортекс или гиппокамп.

Непрямая стимуляция предполагаемых ворот судорожных связей, таких как мозжечок или различных глубоких мозговых ядер базальных ганглий или таламус (глубокая мозговая стимуляция), которые как полагают играют центральную роль в формировании синхронизации и распространении судорожной активности.

В настоящее время проводятся системные, хорошо разработанные исследования. Подающие надежды области электрической стимуляции сталкиваются с большим числом проблем, которые включают оптимизацию стимуляции переменных и целевых сайтов, выбор подходящих кандидатов, проверка долгосрочной безопасности и эффективности, оценка продолжительных воздействий на тканевую реорганизацию, пластичность и эпилептогенность, разработка надежных алгоритмов для определения припадков и предотвращение.

Локальное лекарственное высвобождение.

Непосредственное высвобождение лекарств в эпилептогенные мозговые ткани многообещающе, особенно для пациентов, очаг которых не может быть удален хирургически. Минуя системный кровоток, этот подход имеет потенциал избежать системных или даже на весь головной мозг побочных воздействий.

Однако только несколько успешных принципиальных экспериментов были проведены на животных, и на настоящий день нет клинических испытаний, которые изучили бы целесообразность внутрипаренхимального или внутрижелудочкого высвобождения лекарств у человека.

Клеточная и генная терапии

Развивающаяся область экспериментальной клеточной и генной нейрофармакологии многообещающа для локальной специфичной терапевтической стратегии. В ex vivo генной терапии, биоинженерные клетки способны высвобождать антиконвульсавные компоненты, которые могут быть транспортированы в специфические области мозга. С другой стороны, в in vivo генная терапия может привлекать для доставки генов вирусные векторы, вызывающие локальное производство антиэпилептиеских соединений in situ (на месте).

Эндогенные антиконвульсанты, такие как гамма-аминомаслянная кислота (ГАМК) и аденозин были испытаны в различных экспериментах на животных. Прежде, чем они станут доступны для клиницистов, значительное число вопросов необходимо рассмотреть, включая потенциальную токсичность или дезадаптивную пластичность и длительную терапевтическую безопасность и эффективность.

Клеточная трансплантация - нацелена на восстанавление физиолоческого баланаса нейротрансмиттеров, и недавно были исследованы в лечении нескольких неврологиических заболеваний, таких как болезнь Паркинсона и Болезнь Хантингтона. В отличии от доставки экзогенных соединений, клеточная трансплантация (гетерологичных фетальных клеток или эмбрионных или взрослых стволовых клеток) может формировать восстановление синаптических связей и приживаться в существующих клетках и связях  хозяйских тканей. Естественным ограничением ксенотрансплантации у человека является риск иммунологического отторжения.