Оценка новой и неотложной терапии атопического дерматита

Исследования показали, что АД - это заболевание, как с нарушением барьерной функции кожи, так и Тх2 - ведомое воспаление, которое ассоциировано с другими атопиями, включая пищевую и респираторную аллергию. (Рисунок). Эти данные важны для новых работ для разработки стратегии превентивных мер, ранних интервенционных мероприятий и облегчения АД. 

Рисунок: Сопутствующие пищевая аллергия и астма, экзема или кожная аллергия, или респираторная аллергия за предыдущие 12 месяцев среди детей младше 18 лет (%). 
Согласно данным Национального Статистического Центра Здоровья, Национальной Опросной Службы около 9500 детей младще 18 лет (3,9%) имели признаки пищевой аллергии за последние 12 месяцев. Данные за 10 лет (с 1997-2007) показали, что с пациенты с пищевой аллергией могут в 2-4 раза больше вероятность связанных сопутствующих заболеваний, таких как астма и другие аллергии. Почти 27% детей с пищевой аллергией имеют также атопический дерматит или кожную аллергию; 8% без пищевой аллергии имеют такие состояния. Более 30% с пищевой аллергией имеют респираторную аллергию; 9% без пищевой аллергии имеют респираторную аллергию. Данные также показали, что дети младше 5 лет имеют более высокие частоты пищевой аллергии в сравнении с лицами 5-17 лет, мальчики и девочки имеют одинаковую распространенность. 

Раняя терапия и профилактика АД

Исследования показали, что кожный барьер важное место, как для начало АД, так и в аллергической сенсибилизации к белковым антигенам.  
Согласно патогенетическим исследованиям показано, что повышенная трансэпидермальная потеря воды (TEWL) у детей ассоциирована с повышенным риском АД. Предварительное исследование, названное Барьерное Усиление для Профилактики Экземы (BEEP), проводимое, для определения возможности  раннего применения эмольянтов пациентами с высоким риском, которые могут назначаться младенцам. Первичная конечная точка предварительного была определена по определению, будет ли ребенок с клинически сухой кожей использовать эмольянты или не будет. Дети, первой группы получали ежедневно топические эмольянты с возраста 3 недель и продолжали на протяжении всего исследования. 
Несмотря на то, что это было маленькое по размерам исследование, и исследование не было спроецировано для определения профилактики и безопасности ежедневного применения эмольянтов, исследователи показали значительное снижение риска в развитии АД в группе детей использующих эмольянты. В дополнение, они обнаружили, что эмольянты хорошо переносились, и не было разницы в побочных эффектах среди группы детей использующих и не использующих их. 
 Другие авторы, также показали преимущественные результаты от применения эмольянтов с самого начала в младенчестве. Эти исследования получили продолжения в еще больших исследования с США и ОК, если они получат подтверждение безопасности и эффективности эмольянт-терапии, то этот простой, недорогой метод коррекции окружающей среды будет иметь потенциальное снижение глобальной нагрузки от аллергических заболеваний.  

Новая и неотложная терапия АД

Рационально развитие новых и неотложных методов лечения АД, направленных на блокаду известных воспалительных медиаторов. На сегодняшний день, цитокины были определены как важные элементы в патогенезе АД - те, которые высвобождаются из Тх2 клеток, а именно ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13, которые ассоциированы с увеличенной продукцией IgE и, впоследствии, c IgE сенсибилизацией. Однако, клиническая эффективность блокады специфических цитокинов или их воспалительных медиаторов должна проверяться отдельно для каждой молекулы. Например, хотя фактор некроза опухоли (TNF)  экспрессируется в коже и клетках костей, блокада ТNF не показала эффективность в лечении АД. Однако, несколько провоспалительных молекул вовлеченных в АД,  были определены обещающими в качестве терапевтических целей, а именно: фосфодистераза-4 (PDE-4), хемоаттрактант рецептор-гомологичная молекула, экспрессируемая на Тх-2 клетках (СRTh2), IgE, тимический стромальный лимфопротеин (TSLP), и несколько моноклональных АТ, которые блокируют ключевые цитокиновые пути во врожденном иммунном ответе (Тх2), включая альфа-цепи рецептора ИЛ-4/ИЛ-13, отдельно ИЛ-13, ИЛ-22, и ИЛ-31. 
Хотя определенное число новых агентов для лечения АД на данный момент находятся на стадии разработки, эта статья обращается только к тем, которые находятся на стадии III клинических испытаний, и были завершены или близки к этому. (Таблица) 

Новые и разрабатываемые лекарственные препараты для АТ: агенты в фазе II или фазе III клинических испытаний

Соединение	Механизм действия	Режим назначения
На данном этапе завершена фазе III
Crisaborole	Ингибитор PDE-4	Местно
Dupilumab	Антагонисты альфа-цепи рецептора ИЛ-4/ИЛ-13	Подкожная инъекция
На данном этапе завершена фаза II
Apremilast	Ингибитор PDE-4	Орально
Fevipiprant (QAW039)	Антагонизм CRTh-2	Орально
ILV-094	Антагонизм ИЛ-22	В/в инфузия
Lebrikizumab	Антагонизм ИЛ-13	Подкожная инъекция
Ligelizumab (QSE031)	Антагонизм IgE	Подкожная инъекция
Nemolizumab (CIM331)	Антагонизм рецептора ИЛ-31	Подкожная инъекция
OPA-15046	Ингибирование PDE-4	Местно
Q301	Антагонизм CRTh2	Местно
Tezepelumab (AMG157)	Антагонизм TSLP	В/в инфузия
Tralokinumab	Антагонизм ИЛ-13	Подкожная инъекция
Ustekinumab	Антагонизм p40 ИЛ-23	Подкожная инъекция

CRTh2 - хемоаттрактант рецептору-гомологиченой молекулы, экспрессируемой на Тх2. TSLP - тимический стромальный лимфопротеин.

Источники: ClinicalTrials.gov. Lauffer F, Ring J. Target-oriented therapy: Emerging drugs for atopic dermatitis. Expert Opin Emerg Drugs. 2016;21:81-89. Eczema Therapies in Development; National Eczema Association. https://nationaleczema.org/research/phases-drug-development. Accessed May 19, 2016.

Ингибиторы PDE-4

C 1996 исследования показали, что активность PDE увеличивается, а уровень циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) уменьшается в периферической крови больных АД. Цель ингибирования PDE - это увеличение уровня цАМФ и снижение высвобождения цитокиновых медиаторов. Как местные, так и системные PDE-4 ингибиторы были исследованы в лечении АД.

Местный ингибитор PDE-4, кризаборол, интегрируется в кольцо бора циклической структуры этого агента. Это низкомолекулярное соединение эффективно проникается через кожу и достигает целевых клеток. В дополнение к бору, полагают, увеличивает стабильность и оказывает влияние на способность кризаборола связываться с целью и его селективность. 
Бор - это химический элемент, присутствующий в высокой концентрации в распространенных продуктах (горох, миндаль, пекан и яблоки); уровень кожной адсорбции бора одинакова для кризаборола и диетического приема бор-содержащих продуктов. 
Во II фазе открытого исследования, Том и коллеги, изучали безопасность, переносимость и фармакокинетический профиль 2% мази кризаборола на 23 взрослых, в возрасте от 12 до 17 лет, с АД вовлекающим от 10% до 35% поверхности тела. Пациенты наносили мазь дважды в день на пораженные участки, на протяжении 28 дней.
Один пациент прекратил исследование, из-за аппликационного дерматита. Аппликационная боль (у трех пациентов) и назофарингит (у трех пациентов) - были наиболее распространенными побочными эффектами; 19 побочных эффектов отмечались у 10 пациентов. Эффективность измерялась по  шкале Investigator's Static Global Assessment (ISAGA) и шкале тяжести и симптомов АД. Оценка на 29 день показала, что у 8 пациентов (35%) достигла по шкале ISGA  значения 1 и ниже, что значит улучшение 2-й степени; а средняя площадь поверхность тела при лечении снизилась до 8,2% со средней линии 17,6%. Образцы крови на фармакокинетику собирались на 1,2,4,6,8 и 9 дни. Никаких значимых лабораторных аномалий, ассоциированных с лекарственным препаратом отмечено не было, отмечался минимальный уровень скризаборола. 
Два исследования фазы III 2% мази кризаборола были завершены, они включали в себя более, чем 1000 пациентов получаемых лечение изучаемых препаратом и 500 пациентов с наполнителем. Средний возраст пациентов был 12 лет (диапазон от 2 до 80 лет). 1/3 вовлеченных пациентов имела мягкую форму АД, а 2/3 умеренную; средняя пораженная ППТ около 20%.
Первичная конечная точка для успешного лечения (чистая или почти чистая кожа, плюс улучшение на 2 степени, со статистически значимой разницей между двумя группами) была достигнута в двух III фазах. Раннее отделение кризаборола против наполнителя наблюдалась на 8 день, и продолжалось, на протяжении всего курса изучения. Улучшение в других объективных признаках экземы были статитистически выше, чем в наполнителе. 
Побочные эффекты наблюдались в 11%, включая АД, аппликационная боль - в малом проценте паципентов, аппликационная инфекция. 
На сегодняшний день длительное исследование, занимаемое 1 год - занимаемые после заполнения III фазы исследования - показали кризаборол имеет хорошую переносимость и низкий уровень побочных эффектов. Аппликационная боль имело место. Несущественные побочные эффекты были доложены, связанные с терапией. Важно, никаких признаков атрофии, телеангиоэктазии или гипопигментации на месте применения 2% мази кразаборола. Другие топические агенты PDE-4 находятся на ранних стадиях разработки.
Оральный PDE-4 ингибитор, апремиласт, на данный момент одобрен FDA для лечения псориаза, исследовался в двойном открытом исследовании фаза II, для оценки, может ли блокада PDE-4 вызывать воспалительный цикл при АД. В одном исследовании 10 пациентов с контактным и АД - показало, что исследование было безопасно, но результаты по эффективности авторы описали как "минимально эффективными". Во втором исследовании Самрао и коллеги обнаружили обещающие результаты по клинической эффективности, исследование фаза II  было завершено в феврале 2016 результаты еще не опубликованы.

Антагонисты альфа-цепи рецептора интерлейкина-4

Дупилумаб, подкожно назначаемый анти IL-4R α антитело, ингибирует сигналы ИЛ-4 и  ИЛ-13, путем отключения альфа-субъединицы рецептора ИЛ-4. Этот агент показал обещающие результаты в I и II фазах исследований у взрослых с АД.

Тачи и коллеги провели рандоминизированное, плацебо-контролируемое, доза-определяющее исследование на 16 недель в фазе IIb клинических испытаний, изменяя как дозу, так и частоту назначения препарата. Всего участвовало 380 пациентов с умеренной и тяжелой формой АД с симптомами, Которые адекватно не контролировались топическими препаратами, были разделены на 6 групп получающих по 300 мг дупилумаб каждую неделю (n=64), каждые 2 недели (n=63), или каждые 4 недели (n=65); или 200 мг каждые 2 недели (n=61), 100 мг каждые 4 недели (n=65) и плацебо (n=61); 379 пациентов получили как минимум 1 дозу изучаемого препарата.

The Eczema Area and Severity Index (AESI)  на 15 неделю показал 73% улучшение в группе высоких дозировок (т.е. 300 мг каждую неделю); против 18% с плацебо группой (р<0,0001). Однако, более низкие дозировки были также ассоциированы с существенным улучшением (p<0,0001) в сравнении с плацебо, хотя с пропорционально более низким процентом AESI улучшения. Самая низкая дозировка 100 мг еженедельно - EASI улучшение было равно 44%.

Соответствующие, ассоциированные с лечением побочные эффекты были получены для дупилумаба и плацебо группы: 81% против 80% ретроспективно; тяжелые были отмечены в 4% группы дупилумаб, против 7% в плацебо. Число инфекционных осложнений было низко в обоих групп. Одно, инфекция простого герпеса была отмечена у 26 из 318 пациентов (8%) в группе дупилумаба и 1 на 61 (2%) в группе плацебо.

Похожие результаты показало два 16 недельных исследования LIBERTY AD SOLO 1  и LEBERTY AD SOLO 2, в которые было вовлечено 1379 пациентов с неадекватно контролируемым топическими агентами АД.

Ингибиторы ИЛ-13

Интерлейкин 13 экспрессируется с высокой концентрацией в коже АД. Полиморфизмы гена ИЛ-13 ассоциированы с повышенным риском АД. Рациональным считается развитие лебрикизумаба и тралокинумаба, ИЛ-13 ингибиторы. Оба препарата на данный момент в фазе II исследований.

Тимический стромальный лимфопротеиновый антагонист.

Тезепелумаб - ингибитор тимического стромального лимфопротеина (TSLP), на данный момент находится на стадии II клинических испытаний. TSLP  индуцирует экспрессию ИЛ-4, вызывая усиление Тх2 ответ

Витамин D

Известно, что кателицидины находятся в дифитном состоянии у пациентов с АД, а витамин Д может индуцировать экспрессию врождненных кателицидинов в коже, хотя литература приводит смешенные данные по механизму его действия. 

Добавки мелатонина.

Чанг с коллегами изучали возможную роль мелатонина в эффекта на сон и тяжесть заболевания АД в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, с 48 детьми с 5% ППТ. Назначение мелатонина было сделано по 3 мг/день на протяжении 4 недель, с двух недельным вымыванием и переходом на другую стадию.  Первичные исходы оценки были по школе SCORAD. Вторичные включали вариации сна, такие как насколько поздно он наступал и снижение мобильности во время сна. Исследователи доложили о существенном улучшении по шкале SCORAD   (95% CI, -13,7 до -4,6; Р<0,001) при применении мелатонина. Улучшение сна также было выражено в снижении как длительности засыпания и мобильности во время сна.

Необходимо отметить, что улучшение сна с мелатонином отмечается в любой популяции, этот эффект не рассматривается специфично к АД.
 Оценивая длительность и безопасность терапии АД

Топические кальцейнериновые игбититоры (TCIs) были одобрены FDA в 2001 и 2002 годах - такролимус и премикролимус соответственно, как терапия второй линии пациентов с АД в возрасте от 2 лет и старше. В 2006 году FDA потребовало писать на обоих упаковках предупреждающее упоминание, что их применение связано с возможным теоретическим риском малигнизации. 

Последующее встреча  FDA Педиатрический Рекомендательный Совет в 2003 году, во время которой было зарегистрировано два 10 летних проспективных исследования для отслеживания малигинизации у пациентов с АД получающих лечение TCIs: APPLES для такролимуса начато в 2005 году и  PEER начато в 2004 году. В первом зарегистрировано около 8037 пациентов, в во втором 8000 пациентов. Которые планируются закончиться к в 2022 и 2017 годам

Спустя десятилетие множество эпидемиологических и клинических исследований не подтвердили ассоциацию между TCIs и малигнизацией, включая лимфому. Среди которых было опубликовано в 2013 году Siegfried и коллегами, которые не подтвердили эту связь, это было пятилетнее исследование, в которое было вовлечено 2418 детей с возрасте от 3 и 12 месяцев, группа сравнения была дети, которым назначали местные кортикостероиды. Безопасность профиля была в обоих группах одинакова, и не было признаков нарушения гуморального или клеточного иммунитета в обоих группах. Авторы поддержали назначение пимекролимуса, как терапия первой линии в мягком и умеренном АД у детей с возраста 3 месяцев.  

Luger и коллеги недавно опубликовали консенсунс статей, в которой проводится обзор литературы по приему TCIs (которые в основном ссылаются на пемекролимус), и заключили, что эти агенты безопасны и эффективны в лечении АД у детей с возраста 3 месяцев. 

Местное назначение отбеливающих ванн показало, как противоспалительные, так и противоинфенкционные свойства. Определяя их, как профилактические в инфицировании и снижающие воспаление. 

Источник: globalacademycme.com/dermatology • New Treatment Paradigms in Atopic Dermatitis: Understanding and Incorporating Recent and Emerging Therapies

Обновление эпидемиологии, диагностики и течения атопического дерматита

Факторы риска окружающей среды для АД - взгляд на распространение заболевания.

Атопический дерматит (АД) - оценивается, между 15% и 20% среди детей в развитых странах. Данные среди взрослых больных оцениваются между 1% и 10%, по данным разных исследований. Превалирование АД  среди детей увеличивается в развивающихся странах, там эти цифры достигают от 20 до 30% в некоторых популяциях. Причины более высокой распространенности среди детей не известны, но широкоформатные исследования предполагают, что некоторые факторы окружающей среды могут быть ответственны.  

Городской/Сельскохозяйственный градиент

Количество исследований из разных стран и регион отмечают увеличение АД среди популяции, и наличие градиента среди городского/сельского превалирования. Schram и коллеги проанализировали 26 исследований и определи о наличии "некоторых доказательств" более высокого риска АД среди городских жителей, в отличие от сельских. В 40 наиболее популярных городских областей в мире, преобладание АД наблюдается среди 6- и 7-ми летних детей, существенно увеличивается в период около 13 лет, с 23,9% в 1994 до 26,3% в 2002, и до 29,8% в 2007. Тайваньские авторы полагают, что генетические вариации среди популяции не могли измениться за такой промежуток времени, и поэтому "факторы окружающей среды вероятнее всего ответственны за рост заболеваемости" АД. 
В китайском исследовании кросс-секционное исследование дошкольников показало превалирование АД на 8,3%, с существенно более высокой распространенность среди городской среди (10,2%), по сравнению с отдаленными от города областями (4,6%). 
Специфичные факторы, ответственные за превалирование АД в городской среде по сравненью с сельской, до сих пор не определены. Некоторые исследования полагают, что воздействие микробов, обнаруженных в сельскохозяйственной среде защищают иммунную систему от Тх2 -клеток гиперактивности. McFadden и коллеги доказывают, может ли низкодозированное воздействие хемикатов на эпительную и эпидермальную поверхность провоцировать Тх2-ответ. Thyssen c коллегами предполагают, что недостаток воздействия УФ-излучения может служить дополнительным вкладом в повышение развития АД, учитывая благоприятный эффект от УФ-излучения на эпидермальное функционирование и воспаление. 
Более недавнее исследование Kathura и Siverberg, изучали корреляцию между мелкими частицами загрязнения воздуха, климатом и детской экземой в популяции США в возрасте до 17 лет. Исследователи оценивали замеры загрязнения воздуха и уровень озона в 2006-2007 по данным Агенства по Охране Окружающей среды США и замерами влажности, индексами УФ-излучения и уровнем осадков по данным Национальной Климатического Центра Данных. Эти исследователи обнаружили цифры значительной ассоциации между этими различными факторами и АД, но требуются дальнейшие исследования для верификации и дальней характеризации этих находок. 

Взаимодействие между генетикой и окружающей средой.

Пациенты, кто является носителем филаггрин-лишенной-функции (FLG null) мутации имели более высокий риск развития АД, по сравнению с лицами без этой мутации. FLG мутации вызывают потерю FLG  протеина, как минимум в 50%, ведя к множественным биофизиологическим дефектам кожного барьера, включая, включая повышенный pH, дезорганизованный роговой слой, сниженное содержание липидов, и повышенную трансэпидермальную потерю воды. (TEWL). 
Однако, не у всеx детей с FLG дефектом развивается АД, и когортные исследования исследуют комплекс взаимодействий между окружающей средой и FLG-статусом. Например, владельцы кошек имеют повышенные вредоносные эффекты на мутации FLG, тогда, как владельцы собак, наоборот, защитный. Другое когортное исследование  подтвердило важность FLG как предиктора АД, но демонстрирование дисфункции барьерной функции на ранних этапах жизни (такие как, повышение TEWL в возрасте от 2 дней до 2 месяцев), имело наисильнейший предиктор развития АД, независимый от FLG статуса. Эти данные предполагают факторы окружающей среды, влияющие на барьерную функцию, которые вместе с генетическим профилем пациента, могут определять риск развития АД. Подобное когортное исследование в японской популяции среди детей продемонстрировало раннее TEWL, как сильный независимый предиктор АД. 

Нарушение кожного барьера активирует адаптивные оповещающие системы: несколько цитокинов было идентифицировано в этом процессе, включая ИЛ-33, тимический стромальный лимфопротеин  TSLP, ИЛ-25, толл-подобные рецепторы и другие воспаление активирующие сигналы. У генетически чувствительных лиц, активация адаптивного иммунитета приводит к проявлению признаков АД. 
Другим важным достижением было открытие врожденные лимфоидные клетки типа 2 (type 2 innate lymphoid cells (ILC2s), "первые ответчики" в коже. В 2010 году несколько групп одновременно описали, которые потом назвали nuocytes, и способные к секреции ИЛ-13. Позже, выяснилось, что ILC2s  способны секретировать ИЛ-25, другой ключевой цитокин. 
Более недавние данные показали, что массивные популяции ILC2s представлены в коже пациентов с АД, также как и у лиц с БА и назальным полипозом. Saunders и коллеги, позже охарактеризовали роль ILC2s в атопическом марше. Эта группа обнаружила, что у мышей, дефицитных по развитию FLG кожное воспаление аналогично атопическому дерматиту (движется врожденным иммунитетом), позже развивается нарушение функции легких (процесс адаптивного иммунитета). Эти исследователи показали, что в отсутствии развития адаптивного иммунитета, FLG-дефицитные мыши имеют спонтанное, АД-подобное кожное воспаление, при отсутствии поражения легочной функции. 
Недавние публикации  Jarrett и коллег, сфокусированных на ILC2s пояснили роль CD1a. CD1a-положительные клетки кожи имеет пониженную регуляция FLG; отмена FLG-иммунной супрессии приводит к CD1a-контролируемому воспалительному процессу. В дополнение, это исследование показало, что аллергены домашней пыли (Der p1 и  Der p2) регулируются  CD1. Эта работа выявила как дополнительный патофизиологический механизм, так и другую терапевтическую цель. (В настоящее время CD1a антитела доступны, но их применение ограничено резистентностью гистиоцитоза клеток Лангерганса). Важно понимать и другой механизм взаимодействия между "оповещающего" кожного барьера, ведущего к активации ILC2 и скоплению в коже с экспрессией ИЛ-13 и последующим рекрутингом активированных Т-клеток, вызывающее дальнейшую ИЛ-13/ИЛ-14 экспрессию - ведущий путь в этом заболевании. Анализ транскрипции mRNA выявил превалирование ИЛ-17 в повреждении хронического АД, и его эффект особенно виден среди азиат.  

Картина заболевания

Морфология

Морфологически АД представляется классическими признаками эритемы, папалами, лейхенизации, экскорикациями, сочения и образования корок. Эта классическая картина может варьировать у пациентов в зависимости от цвета кожи. Например, более темный тип кожи, лихенизация может напоминать плосковершинные лихеноидные папулы, а фолликулярная акцентуация и гипер- и гипопигментация - встречаются чаще всего. В дополнение, серовато-белая декорализация (иногда называемая, как "пепельная" кожа) - является манифестацией ксероза и, возможно, ихтиоза вульгарис. 

Форма АД

При классической конфигурации АД представлен плохо очерченными папулами и бляшками; однако, АД может также иметь хорошо отчерченную нумуллярныю кофегурацию, напоминающую нуммулярный дерматит. Истинный нумулярный дерматит, не связан с атопическим заболеванием, и не характерен для детей. 

Возрастная специфика распространения АД

У детей АД обычно начинается лица, двигается эксцентрично и становится акцентированным со временем на локтевых и подколенных ямках. (Рис.1). У взрослых, лично обычно вовлечено, и характерна периокулярная область. Не понятно, разница распространения отражает ли разницу в патофизиологии и в прогнозе и/или требует ли разное признаки распространения разных подходов в лечении. 


А. Дети младше 2 лет, с признаками АД, которые в начале появляются на волосистой части головы, лбе и лице (типично щеки), затем распространяется эксцентрично на поврехность конечностей. В. Более страшие дети, АД более сконцентрироватн на сгибательных поверхностях: шея, локти, подколенная ямка, запястья, щиколотки. С. Взрослые, АД обычно распростраянется на лице, часто на периокулярной области, кистях рук, сгибательные поверхности шеи, рук и ног. 

Недавно Werfel и коллеги описали подтип АД у взрослых, который характеризовался ухудшением дерматита, провоцирующегося аллергенами окружающей среды. Эти авторы доложили, что воздействие загрязненного воздуха, было ассоциировано с обострением экземы в области головы и шеи. Не существует клинических исследований, определяющих какой-либо специфический терапевтический подходов для таких пациентов. Некоторые слабые данные предполагают, что оральные антифунгальные агенты могут помочь пациентам с преимущественно головным и шейным проявлением болезни, такие как   Malassezia  - было предположено, играет роль в его клинике.  

Подсказки для дифференциальной диагностики

Дифференциальная диагности АД хорошо известная в педиатрической дерматологии. (Таблица). Этот список важен для оценки морфологии и распространения повреждений, которые типичны для АД, и которые не отвечают на терапию, и которые имеют в анамнезе значимое инфекционное заболевание, или случаи задержки развития. 

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ АД

Аутосомно-рецесссивный гипериммуноглобулин Е синдром
Доброкачественный сефалический гистоцитоз
Контактный дерматит (ирритантный или аллергический; возможно банные продукты, увлажнители)
Кожная Т-клеточная лимфома
Иммунодисрегуляция, полинейроэндокринопатия, энтеропатия, Х-связанная (IPEX) синдром
Гистоциз клеток Лангергана
Нетертон синдром (Netherton) (тяжелая эритродермия, отставание в развитии)
Нуммулярный дерматит
Псориаз (сыпь пеленочного распространения, не характерного для типичного АД)
Педиатрическая инфекция простого герпеса
Часотка (папулярная и нодулярная, поражает ладони и подошвы)
Себоррейный дерматит
Тяжелый комбинированный иммунодефицит (SCID)
Инфекция Staphylococcus aureus
Синдром Висотта-Алдрича (нарушение свертывания, низкий уровень тромбоцитов)
Дефицит цинка

Тяжесть заболевания

В большинстве случаев в педиатрии - она мягкая; согласно данным поппуляционных исследований, до 1/3 пациентов наблюдается от умеренной до тяжелой степени АД. Тяжесть АД у более взрослых пациентов и взрослых предполагалась будет носить более тяжелый характер, однако эти данные не подтвердились.
Факторы, которые определяют тяжесть заболевания неясны, но существующие данные указывают, что ранний возраст начала - один из них, а появление симптомов до 1 года - является сильным предиктором тяжелого АД. Другие важные предикторы, это FLG мутация и сопутствующая  IgE сенсибилизация.

Течение заболевания

Несмотря на то, что большие когортные исследования выявляют что большинство детей с АД не имеют персистирующего заболевания при взрослении, истиннная ремиссия сложно определяется во время больших заболеваний. По меньшей мере, у небольшой подгруппы пациентов из когорты в исследовании заболевание "возвращается", имеет устойчивую  атопическую тенденцию, которая, при взрослении, манифестирует периодическими симптомами и признаками.  Эта группа включает взрослых, которые имеют "чувствительную кожу", но так как они не имеют актвиных экзематозных симптомов и признаков, им при взрослении не диагностируют АД.

Сопутствующие заболевания

В течении АД проявляется не только воспалительным заболеванием кожи, но и может включать другие сопутствующие заболевания. Несколько традиционных для АД коморбидных состояний обычно распознаются: аллергическая астма, аллергический ринит и пищевая аллергия. Дети с АД имеют по меньшей мере двукратный риск для этих заболеваний. Риск развития сопутствующий заболеваний обычно ассоциирован с тяжестью кожного заболевания. 

Признаки пищевой аллергии у пациентов с АД

Пищевые аллергии - это наиболее частые аллергии у детей с АД, обычно они включают коровье молоко, куриные яйца, арахис, пшеницу, фундук и рыбу. У детей с АД пищевая аллергия превалирует на 15% по сравнению с общей популяцией (поппуляционное исследование в США).

Риск пищевой аллергии среди детей с тяжелым АД

По оси абсцисс - Продукт, по оси ординат - Случаи АД в первый год жизни .  Левый столбец - коровье молоко, центральный - яйцо, правый - рыба.
Brown и коллеги показали, что FLG -потеря мутация была сильно ассоциирована с IgE-вызываемой аллергией на арахис, и эта связь остается сильной и для сопуствующего АД. 

АД и инфекционные заболевания

Пациенты с АД имеют повышенный риск кожных инфекционных заболеваний, в первую очередь  организмами  Staphylococcus. У них также имеется тенденция к более тяжелой инфекции герпесами, паппиломавирусами, контагинозными моллюсками и  Malassezia. 

Ассоциация между АД и ожирением

Ретроспективное исследование 414 детей и взрослых (в возрасте от 0 до 21 года) и 828 в контрольной группе позволило сделать вывод, что дети более склонны к АД, если у них ожирение появляется с возраста до 2 лет и длится более 2,5 лет. Авторы исследования также отметили, что дети с ожирением имеют более тяжелую форму АД. Другие контролируемое исследование в взрослой популяции, включающее 2090 пациентов аллергической клиники, продемонстрировало большее распространение АД среди пациентов с ожирением и не увеличивалось у пациентов с ожирением и астмой, аллергическим риноконъюнктивитом, или пищевой аллергией, без коморбидного АД.

Другие сопутствующие заболевания

Некоторые исследования предполагают, что такие сопутствующие заболевания АД могут включать гиперактивный/дефицит внимания синдром, аутизм, тревожное расстройство и депрессия. Зуд и нарушение сна могут приводить к преждевременной диагностики психического заболевания, которое разрешается при адекватном контроле кожного заболевания.

И в дополнение, другие заболевания, которые встречаются по некоторым данным: гипертоническая болезнь, кардиоваскулярная болезнь, ревматоидный артрит, остеопороз, проблемы с зубами, алопеция, витилиго. Но их ассоциация должна быть рассмотрена в дальнейших исследованиях.

Заключение

АД - это комплексное заболевание, вовлекающее барьерную функцию кожи и воспаление кожи. Имеет городской градиент в эпидемиологических исследованиях. Интересно, что атопические и неатопические сопутствующие заболевания также имеют тенденцию к увеличению. 

Последние клинические исследования, такие как LEAP показывают, что раннее антигенное воздействие некоторыми пищевыми аллергенами у пациентов с тяжелыми формами АД, может значительно снизить нагрузку на пищевую аллергию. 

Уход за кожей с атопическим дерматитом

Правила купания и использования средств гигиены

  Уход за кожей является важнейшим направлением в наружной терапии больных атопическим дерматитом (АД).

Одной из ошибок является запрет купания , особенно при обострении АД. Напротив, эти пациенты нуждаются в ежедневном десятиминутном купании, которое очищает и увлажняет кожу, улучшает проникновение лекарственных препаратов, предотвращает инфицирование, доставляет удовольствие . Вода для купания не должна быть горячей. Дехлорирование воды проводится путем отстаивания воды в ванне в течение 1-2 часов с последующим ее согреванием или добавлением кипятка.

При купании следует соблюдать простые правила:

- не следует пользоваться мочалками, растирать кожу

- желательно применять высококачественные моющие средства с нейтральным pH 5,5

- после купания кожу промокнуть (не вытирать досуха!) полотенцем

- нанести на еще влажную кожу, на участки повышенной сухости смягчающие специальные средства ухода за кожей атопика.

В последнее время появился большой выбор средств. Это так называемые программы по уходу за кожей атопика, предусматривающие все необходимые компоненты: очищающую воду, мыло, муссы, молочко, кремы, шампуни. Приобретать эти средства нужно только в аптеках. Мы рассмотрим программы трех специализированных французских дерматологических лабораторий: Биодерма (программа Атодерм), Дюкрэ (программа А-Дерма), Авен (программа на основе термальной воды). Лаборатории Дюкрэ, А-Дерма и Авен входят в состав группы Pierre Fabre Dermocosmetique.

В таблице представлены основные средства для гигиены и ухода за сухой кожей, обусловленной разными причинами, в том числе атопическим дерматитом.

Компания	Гигиена	Очистка кожи (не требующая смывания)	Уход
Лаборатория БИОДЕРМА, программа АТОДЕРМ	Мусс Атодерм, Мыло (без щелочи) Атодерм	Мицелловый раствор Сенсибио Н2О	Крем Атодерм, Крем Атодерм Р.О. Цинк (лечебный уход)
Лаборатория ДЮКРЭ, программа А-ДЕРМА	Мыло с молочком овса Рельба, Гель с молочком овса Реальба, Эгзомега - очищающее масло для душа		Крем и молочко Эгзомега (с молочком овса Реальба), Лосьон Сителиум (с молочком овса Реальба)
Лаборатория АВЕН Программа для сухой и атопичной кожи на основе термальной воды Авен	Питательное мыло с колд-кремом, Гель питательный с колд-кремом, Трикзера, смягчающая ванна	Термальная вода Авен, Мягкое молочко, Лосьон для сверхчувствительной кожи без ополаскивания, Толеранс экстрем (молочко и успокаивающий крем) для гиперчувствительной и аллергиной кожи	Колд-крем, Трикзера смягчающий крем Термальная вода Авен

При сухой коже повреждена гидролипидная пленка, выполняющая роль барьера от множества агрессивных воздействий на эпидермис. Истончение гидролипидной пленки происходит за счет потери жирных компонентов и обезвоживания. Кожа при этом теряет свою эластичность, избыточно реагирует на любые внешние раздражители (солнце, холод, жара и т.д.), легко краснеет. Для нее характерна стянутость, нередко переходящая в зуд, и ощущение постоянного дискомфорта. Основное действие средств из обсуждаемых программ направлено на восстановление природной гидролипидной пленки.

Все эти средства гипоаллергенны и некомедогенны. Они пригодны для ухода за кожей новорожденных, детей и взрослых всех возрастных групп, при тенденции к сухости.

Программа Атодерм (Биодерма)

Атодерм мыло и Атодерм мусс являются "мылом без мыла", то есть не содержат щелочных компонентов, а также ароматизаторов и агрессивных моющих средств. В их состав входит мягкая растительная моющая основа, сохраняющая целостность гидролипидного слоя. Кроме того, в состав мыла входит цинк, оказывающий противовоспалительное действие, экстракт огурца (успокаивающий эффект) и глицерин (увлажняющее и смягчающее действие). Атодерм мыло рекомендуется использовать в период обострения и неполной ремиссии атопического дерматита. В состав мусса Атодерм входит сульфат меди и сульфат цинка, оказывающие антисептическое действие. Использование мусса показано в период ремиссии.

Рекомендуется применять эти средства 1-2 раза в день для мытья лица и тела. Наносятся на предварительно увлажненную кожу, вспениваются и смываются водой. Затем, кожу подсушивают, не растирая полотенцем.

Крем Атодерм и Атодерм РО цинк используются для ухода за кожей новорожденных, детей всех возрастных групп и взрослых. Они не содержат ароматизаторов, пироксидов и мочевины, что обеспечивает безопасность и позволяет применять их без каких-либо ограничений.

Восстановлению барьерной функции кожи и препятствию проникновению аллергенов способствует вазелин-глицериновый комплекс, входящий в состав этих кремов. Текстура обеспечивает быстрое проникновение активных веществ и улучшает внешний вид кожи. В состав крема Атодерм входят вещества, оказывающие противоокислительное и нейтрализующее действие потенциальных аллергенов (витамин Е и другие); комплекс EDTA (натриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты), нейтрализующий повреждающее действие солей тяжелых металлов.

В состав крема Атодерм РО цинк входят глюконат цинка, экстракт пальмового масла, снижающие гиперреактивность кожи, оказывающие противозудное, успокаивающее и противовоспалительное действие.

Кремы Атодерм и Атодерм РО цинк рекомендуется использовать:

- в период ремиссии 2 раза в день (Атодерм);

- в начале обострения и при обострении параллельно с дерматологическими препаратами, в том числе глюкокортикостероидами, 1 или 2 раза в день Атодерм РО цинк, на локальные зоны мокнутия.

Клинические исследования эффективности применения линии Атодерм (включая и мыло) в течение шести недель у новорожденных, детей всех возрастных групп и взрослых с признаками АД показали, что Атодерм:

1) существенно уменьшает симптомы проявления сухости кожи (шелушение и гиперкератоз),

2) позволяет значительно уменьшить площадь поврежденной поверхности кожи (с 34% до 17%),

3) значительно уменьшает субъективные ощущения сухости и стянутости кожи, а также зуд.

Общая эффективность крема Атодерм признана в 88% случаев как отличная и хорошая. Субъективная переносимость крема Атодерм признана хорошей в 97%, а мусса - в 95% случаев.

Программа А-Дерма

Линия дерматологических средств А-Дерма разработана для ухода за кожей младенцев, детей и взрослых.

В препаратах используется экстракт овса сорта Реальба. Овес Реальба был отобран за свои исключительные свойства из 80 других сортов и выращен в условиях строгого контроля (без применения удобрений, пестицидов и гербицидов). Благодаря высокой чистоте его экстрактов вся гамма отличается полной безопасностью и высокой эффективностью. Экстракт овса Реальба богат смягчающими, защитными компонентами, липидами, в том числе основными жирными кислотами, олигоэлементами и антиоксидантами. Эти природные компоненты смягчают, увлажняют, успокаивают кожу и укрепляют ее защитные свойства.

Для очищения кожи предлагаются мыло и гель с молочком овса Реальба. Они не содержат щелочных компонентов, то есть это "мыло без мыла", которое рекомендуется для ежедневного использования для лица и тела.

Крем, молочко и очищающее масло для душа гаммы Эгзомега, содержащие полифеноловый экстракт овса Реальба и комплекс основных жирных кислот Омега 6, используются ежедневно в комплексном дерматологическом уходе. Очищающее масло Эгзомега используется ежедневно во время принятия душа или ванны. Оно не нарушает физиологический рН кожи.

Противовоспалительный эффект крема Эгзомега обусловлен встраиванием основных жирных кислот в мембраны фосфолипидов и межклеточного вещества рогового слоя кожи, что подавляет синтез провоспалительных простагландинов и лейкотриенов. Крем, молочко и очищающее масло восстанавливают гидролипидный барьер кожи, увлажняют, смягчают кожу и создают приятное ощущение комфорта увлажненной кожи. В период обострения кожного процесса и появления очагов мокнутия рекомендуется использовать лосьон Сителиум с молочком овса Реальба. Лосьон обладает подсушивающим, абсорбирующим и смягчающим действием. Все средства линии А-Дерма прошли клинические испытания в условиях дерматологических клиник, подтвердив безопасность, хорошую переносимость и высокую эффективность при лечении очень сухой кожи при атопических дерматитах.

Программа Авен

Вода термального источника Авен обладает уникальными целебными свойствами и в течение уже двух веков используется для лечения дерматологических заболеваний. Термальный источник Авен берет свое начало в горах на юге Франции. Прежде чем выйти на поверхность, термальная вода Авен проходит в толще горных пород 40 лет. Термальная вода Авен имеет постоянную температуру +25,5¦С, абсолютно прозрачная, биологически чистая, с нейтральным РН. Вода в легкой степени минерализована, содержит железо, медь, цинк, фтор, серебро, марганец, а также кремний, который образует на коже тонкую смягчающую и защитную пленку.

Многочисленные клинические и научно-исследовательские работы продемонстрировали наличие действий противовоспалительного, смягчающего, трофического, противозудного и уменьшающего раздражение характера термальной воды Авен. Свойства термальной воды Авен, констатируемые клиницистами, подтверждаются и в сложных экспериментальных исследованиях in vitro на клеточном уровне. Многочисленные работы демонстрируют, что термальная вода Авен:

1. Подавляет процесс дегрануляции тучных клеток, снижая выработку гистамина.

2. Вызывает увеличение производства ТН1 лимфоцитами интерферона гамма (INF-j), тормозящего развитие реакций IgE-зависимого типа.

3. Вызывает уменьшение производства ТН2 лимфоцитами интерлейкина 4(IL 4),стимулирующего синтез IgE.

4. Благоприятно действует на рост клеток эпидермиса, в частности кератиноцитов, за счет увеличения IL1a, стимулирующего их размножение и за счет ингибирующего действия на выделение фактора некроза опухолей, ответственного за клеточный апоптоз.

"Анти-ТН2" эффект и ингибирование синтеза IgE являются факторами, объясняющими, по крайней мере частично, эффект термальной воды Авен при атопическом дерматите.

Дерматологическая лаборатория Авен разработала гамму дерматокосметических средств на основе термальной воды Авен, предназначенных для ухода за сухой кожей при многих кожных заболеваниях, в том числе и при атопическом дерматите. Вся гамма этих средств предназначена для ухода за кожей новорожденных, детей всех возрастных групп и взрослых.

Питательное мыло и гель, содержащие Колд-крем - моющие средства без щелочных компонентов ("мыло без мыла"), предназначены для ежедневного использования. Благодаря Колд-крему и термальной воде Авен, эти моющие средства оказывают питательное и смягчающее действие, восстанавливают защитную природную гидролипидную пленку кожи.

Термальная вода Авен в аэрозольном баллоне рекомендуется как основное средство ухода, особенно при плохой переносимости обычной воды. Вода Авен путем распыления из баллона наноситься на кожу, экспозиция продолжается 1-2 минуты, после чего следует промокнуть оставшуюся воду.

Без ополаскивания водой, для очищения кожи и/или снятия макияжа предназначены очищающий лосьон для сверхчувствительной кожи и мягкое очищающее молочко Толеранс Экстрем. Колд-крем с термальной водой Авен предназначен для ухода за сухой и очень сухой кожей. Это эмульсия "вода в масле". В его состав кроме термальной воды Авен (34,5%) входит белый пчелиный воск и парафиновое масло. Восстанавливая тонкую гидролипидную пленку и уменьшая чувствительность кожи, он снимает ощущение стянутости, болезненности и уменьшает покраснение и шелушение кожи. Крем легко впитывается, обеспечивая ощущение комфорта. Защитные и питательные свойства крема сочетаются с высокой переносимостью, благодаря чему он может использоваться как для лица, так и для тела, также подходит для защиты тонкой кожи новорожденных.

Трикзера, смягчающий крем, обладает смягчающим и питательным эффектами, рекомендуется для ухода за сухой кожей, в том числе при атопическом дерматите. Это эмульсия "масло в воде". Крем имеет очень высокое содержание термальной воды Авен (50%), что позволяет быстро снимать раздражение. Благодаря совместному действию трех липидных компонентов растительного происхождения, богатых керамидами, линолевой и линоленовой жирными кислотами и растительными маслами Трикзера крем восстанавливает защитный барьер кожи, защищая ее от обезвоживания и микробного воздействия. Используется 1-2 раза в день. При обострении атопического дерматита используется в сочетании с глюкокортикортикостероидами.

Трикзера смягчающая ванна - это эмульсия, содержащая термальную воду Авен (35%), растительные липиды, богатые керамидами, фитостеролами и основными жирными кислотами. Она оказывает противозудное и успокаивающее действие. Средство растворяется в ванне: 3 колпачка для взрослого, 2 колпачка для ребенка и 1,5 колпачка для младенцев.

Хороший эффект оказывают ванны с "ожиряющим" эффектом с отваром семени льна (250,0 г семян на 5 л воды, нагреть до кипения, профильтровать), с крахмалом (200-300 г крахмала на ванну). По желанию можно использовать толокняное или другое масло для ванн. При купании ребенка, больного атопическим дерматитом нельзя пользоваться мочалками! После ванны не вытирать и не растирать кожу! Рекомендуется лишь осторожное промакивание кожи полотенцем! Сразу после ванны на еще влажные пораженные и свободные от воспаления участки наносят смягчающие кожу средства. Применение смягчителей после купания особенно эффективно, так как в это время содержание влаги в коже больше. Смягчители необходимо использовать повторно и регулярно (особенно на открытых участках тела - руки, лицо) так часто, чтобы кожа оставалась мягкой в течение всего дня. В среднем их необходимо использовать не менее 2-4 раз в день. При нанесении смягчителей на все тело ребенку потребуется в неделю не менее 250 г.

Для восстановления циркуляции крови в микрососудах кожи, улучшения ее питания существует целый ряд препаратов, которые используются местно (наружно). Это Гепароид, Гепатромбин, Гепариновая мазь, Актовегин (желе), Солкосерил (гель, желе) и др. Использование данных средств особенно эффективно после стихания симптомов острого воспаления кожи. Рекомендуется их регулярное применение и в периоде ремиссии АД. Препарат наносится тонким слоем на пораженный участок кожи и слегка втирается. Процедура повторяется 2-3 раза в день. Курс терапии длится 10-14 дней.

Важно понять, что постоянный уход за кожей детей, больных АД, является важнейшим аспектом лечения и ему необходимо уделять достаточно внимания и времени. Регулярное использование ванн, смягчающих средств, препаратов улучшающих кровообращение и питание кожи, позволит значительно уменьшить такие проявления болезни, как сухость, зуд, шелушение и утолщение кожи, а значит, снизить темпы прогрессирования болезни и предупредить развитие инфекционных осложнений.