Оценка новой и неотложной терапии атопического дерматита

Исследования показали, что АД - это заболевание, как с нарушением барьерной функции кожи, так и Тх2 - ведомое воспаление, которое ассоциировано с другими атопиями, включая пищевую и респираторную аллергию. (Рисунок). Эти данные важны для новых работ для разработки стратегии превентивных мер, ранних интервенционных мероприятий и облегчения АД. 

Рисунок: Сопутствующие пищевая аллергия и астма, экзема или кожная аллергия, или респираторная аллергия за предыдущие 12 месяцев среди детей младше 18 лет (%). 
Согласно данным Национального Статистического Центра Здоровья, Национальной Опросной Службы около 9500 детей младще 18 лет (3,9%) имели признаки пищевой аллергии за последние 12 месяцев. Данные за 10 лет (с 1997-2007) показали, что с пациенты с пищевой аллергией могут в 2-4 раза больше вероятность связанных сопутствующих заболеваний, таких как астма и другие аллергии. Почти 27% детей с пищевой аллергией имеют также атопический дерматит или кожную аллергию; 8% без пищевой аллергии имеют такие состояния. Более 30% с пищевой аллергией имеют респираторную аллергию; 9% без пищевой аллергии имеют респираторную аллергию. Данные также показали, что дети младше 5 лет имеют более высокие частоты пищевой аллергии в сравнении с лицами 5-17 лет, мальчики и девочки имеют одинаковую распространенность. 

Раняя терапия и профилактика АД

Исследования показали, что кожный барьер важное место, как для начало АД, так и в аллергической сенсибилизации к белковым антигенам.  
Согласно патогенетическим исследованиям показано, что повышенная трансэпидермальная потеря воды (TEWL) у детей ассоциирована с повышенным риском АД. Предварительное исследование, названное Барьерное Усиление для Профилактики Экземы (BEEP), проводимое, для определения возможности  раннего применения эмольянтов пациентами с высоким риском, которые могут назначаться младенцам. Первичная конечная точка предварительного была определена по определению, будет ли ребенок с клинически сухой кожей использовать эмольянты или не будет. Дети, первой группы получали ежедневно топические эмольянты с возраста 3 недель и продолжали на протяжении всего исследования. 
Несмотря на то, что это было маленькое по размерам исследование, и исследование не было спроецировано для определения профилактики и безопасности ежедневного применения эмольянтов, исследователи показали значительное снижение риска в развитии АД в группе детей использующих эмольянты. В дополнение, они обнаружили, что эмольянты хорошо переносились, и не было разницы в побочных эффектах среди группы детей использующих и не использующих их. 
 Другие авторы, также показали преимущественные результаты от применения эмольянтов с самого начала в младенчестве. Эти исследования получили продолжения в еще больших исследования с США и ОК, если они получат подтверждение безопасности и эффективности эмольянт-терапии, то этот простой, недорогой метод коррекции окружающей среды будет иметь потенциальное снижение глобальной нагрузки от аллергических заболеваний.  

Новая и неотложная терапия АД

Рационально развитие новых и неотложных методов лечения АД, направленных на блокаду известных воспалительных медиаторов. На сегодняшний день, цитокины были определены как важные элементы в патогенезе АД - те, которые высвобождаются из Тх2 клеток, а именно ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13, которые ассоциированы с увеличенной продукцией IgE и, впоследствии, c IgE сенсибилизацией. Однако, клиническая эффективность блокады специфических цитокинов или их воспалительных медиаторов должна проверяться отдельно для каждой молекулы. Например, хотя фактор некроза опухоли (TNF)  экспрессируется в коже и клетках костей, блокада ТNF не показала эффективность в лечении АД. Однако, несколько провоспалительных молекул вовлеченных в АД,  были определены обещающими в качестве терапевтических целей, а именно: фосфодистераза-4 (PDE-4), хемоаттрактант рецептор-гомологичная молекула, экспрессируемая на Тх-2 клетках (СRTh2), IgE, тимический стромальный лимфопротеин (TSLP), и несколько моноклональных АТ, которые блокируют ключевые цитокиновые пути во врожденном иммунном ответе (Тх2), включая альфа-цепи рецептора ИЛ-4/ИЛ-13, отдельно ИЛ-13, ИЛ-22, и ИЛ-31. 
Хотя определенное число новых агентов для лечения АД на данный момент находятся на стадии разработки, эта статья обращается только к тем, которые находятся на стадии III клинических испытаний, и были завершены или близки к этому. (Таблица) 

Новые и разрабатываемые лекарственные препараты для АТ: агенты в фазе II или фазе III клинических испытаний

Соединение	Механизм действия	Режим назначения
На данном этапе завершена фазе III
Crisaborole	Ингибитор PDE-4	Местно
Dupilumab	Антагонисты альфа-цепи рецептора ИЛ-4/ИЛ-13	Подкожная инъекция
На данном этапе завершена фаза II
Apremilast	Ингибитор PDE-4	Орально
Fevipiprant (QAW039)	Антагонизм CRTh-2	Орально
ILV-094	Антагонизм ИЛ-22	В/в инфузия
Lebrikizumab	Антагонизм ИЛ-13	Подкожная инъекция
Ligelizumab (QSE031)	Антагонизм IgE	Подкожная инъекция
Nemolizumab (CIM331)	Антагонизм рецептора ИЛ-31	Подкожная инъекция
OPA-15046	Ингибирование PDE-4	Местно
Q301	Антагонизм CRTh2	Местно
Tezepelumab (AMG157)	Антагонизм TSLP	В/в инфузия
Tralokinumab	Антагонизм ИЛ-13	Подкожная инъекция
Ustekinumab	Антагонизм p40 ИЛ-23	Подкожная инъекция

CRTh2 - хемоаттрактант рецептору-гомологиченой молекулы, экспрессируемой на Тх2. TSLP - тимический стромальный лимфопротеин.

Источники: ClinicalTrials.gov. Lauffer F, Ring J. Target-oriented therapy: Emerging drugs for atopic dermatitis. Expert Opin Emerg Drugs. 2016;21:81-89. Eczema Therapies in Development; National Eczema Association. https://nationaleczema.org/research/phases-drug-development. Accessed May 19, 2016.

Ингибиторы PDE-4

C 1996 исследования показали, что активность PDE увеличивается, а уровень циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) уменьшается в периферической крови больных АД. Цель ингибирования PDE - это увеличение уровня цАМФ и снижение высвобождения цитокиновых медиаторов. Как местные, так и системные PDE-4 ингибиторы были исследованы в лечении АД.

Местный ингибитор PDE-4, кризаборол, интегрируется в кольцо бора циклической структуры этого агента. Это низкомолекулярное соединение эффективно проникается через кожу и достигает целевых клеток. В дополнение к бору, полагают, увеличивает стабильность и оказывает влияние на способность кризаборола связываться с целью и его селективность. 
Бор - это химический элемент, присутствующий в высокой концентрации в распространенных продуктах (горох, миндаль, пекан и яблоки); уровень кожной адсорбции бора одинакова для кризаборола и диетического приема бор-содержащих продуктов. 
Во II фазе открытого исследования, Том и коллеги, изучали безопасность, переносимость и фармакокинетический профиль 2% мази кризаборола на 23 взрослых, в возрасте от 12 до 17 лет, с АД вовлекающим от 10% до 35% поверхности тела. Пациенты наносили мазь дважды в день на пораженные участки, на протяжении 28 дней.
Один пациент прекратил исследование, из-за аппликационного дерматита. Аппликационная боль (у трех пациентов) и назофарингит (у трех пациентов) - были наиболее распространенными побочными эффектами; 19 побочных эффектов отмечались у 10 пациентов. Эффективность измерялась по  шкале Investigator's Static Global Assessment (ISAGA) и шкале тяжести и симптомов АД. Оценка на 29 день показала, что у 8 пациентов (35%) достигла по шкале ISGA  значения 1 и ниже, что значит улучшение 2-й степени; а средняя площадь поверхность тела при лечении снизилась до 8,2% со средней линии 17,6%. Образцы крови на фармакокинетику собирались на 1,2,4,6,8 и 9 дни. Никаких значимых лабораторных аномалий, ассоциированных с лекарственным препаратом отмечено не было, отмечался минимальный уровень скризаборола. 
Два исследования фазы III 2% мази кризаборола были завершены, они включали в себя более, чем 1000 пациентов получаемых лечение изучаемых препаратом и 500 пациентов с наполнителем. Средний возраст пациентов был 12 лет (диапазон от 2 до 80 лет). 1/3 вовлеченных пациентов имела мягкую форму АД, а 2/3 умеренную; средняя пораженная ППТ около 20%.
Первичная конечная точка для успешного лечения (чистая или почти чистая кожа, плюс улучшение на 2 степени, со статистически значимой разницей между двумя группами) была достигнута в двух III фазах. Раннее отделение кризаборола против наполнителя наблюдалась на 8 день, и продолжалось, на протяжении всего курса изучения. Улучшение в других объективных признаках экземы были статитистически выше, чем в наполнителе. 
Побочные эффекты наблюдались в 11%, включая АД, аппликационная боль - в малом проценте паципентов, аппликационная инфекция. 
На сегодняшний день длительное исследование, занимаемое 1 год - занимаемые после заполнения III фазы исследования - показали кризаборол имеет хорошую переносимость и низкий уровень побочных эффектов. Аппликационная боль имело место. Несущественные побочные эффекты были доложены, связанные с терапией. Важно, никаких признаков атрофии, телеангиоэктазии или гипопигментации на месте применения 2% мази кразаборола. Другие топические агенты PDE-4 находятся на ранних стадиях разработки.
Оральный PDE-4 ингибитор, апремиласт, на данный момент одобрен FDA для лечения псориаза, исследовался в двойном открытом исследовании фаза II, для оценки, может ли блокада PDE-4 вызывать воспалительный цикл при АД. В одном исследовании 10 пациентов с контактным и АД - показало, что исследование было безопасно, но результаты по эффективности авторы описали как "минимально эффективными". Во втором исследовании Самрао и коллеги обнаружили обещающие результаты по клинической эффективности, исследование фаза II  было завершено в феврале 2016 результаты еще не опубликованы.

Антагонисты альфа-цепи рецептора интерлейкина-4

Дупилумаб, подкожно назначаемый анти IL-4R α антитело, ингибирует сигналы ИЛ-4 и  ИЛ-13, путем отключения альфа-субъединицы рецептора ИЛ-4. Этот агент показал обещающие результаты в I и II фазах исследований у взрослых с АД.

Тачи и коллеги провели рандоминизированное, плацебо-контролируемое, доза-определяющее исследование на 16 недель в фазе IIb клинических испытаний, изменяя как дозу, так и частоту назначения препарата. Всего участвовало 380 пациентов с умеренной и тяжелой формой АД с симптомами, Которые адекватно не контролировались топическими препаратами, были разделены на 6 групп получающих по 300 мг дупилумаб каждую неделю (n=64), каждые 2 недели (n=63), или каждые 4 недели (n=65); или 200 мг каждые 2 недели (n=61), 100 мг каждые 4 недели (n=65) и плацебо (n=61); 379 пациентов получили как минимум 1 дозу изучаемого препарата.

The Eczema Area and Severity Index (AESI)  на 15 неделю показал 73% улучшение в группе высоких дозировок (т.е. 300 мг каждую неделю); против 18% с плацебо группой (р<0,0001). Однако, более низкие дозировки были также ассоциированы с существенным улучшением (p<0,0001) в сравнении с плацебо, хотя с пропорционально более низким процентом AESI улучшения. Самая низкая дозировка 100 мг еженедельно - EASI улучшение было равно 44%.

Соответствующие, ассоциированные с лечением побочные эффекты были получены для дупилумаба и плацебо группы: 81% против 80% ретроспективно; тяжелые были отмечены в 4% группы дупилумаб, против 7% в плацебо. Число инфекционных осложнений было низко в обоих групп. Одно, инфекция простого герпеса была отмечена у 26 из 318 пациентов (8%) в группе дупилумаба и 1 на 61 (2%) в группе плацебо.

Похожие результаты показало два 16 недельных исследования LIBERTY AD SOLO 1  и LEBERTY AD SOLO 2, в которые было вовлечено 1379 пациентов с неадекватно контролируемым топическими агентами АД.

Ингибиторы ИЛ-13

Интерлейкин 13 экспрессируется с высокой концентрацией в коже АД. Полиморфизмы гена ИЛ-13 ассоциированы с повышенным риском АД. Рациональным считается развитие лебрикизумаба и тралокинумаба, ИЛ-13 ингибиторы. Оба препарата на данный момент в фазе II исследований.

Тимический стромальный лимфопротеиновый антагонист.

Тезепелумаб - ингибитор тимического стромального лимфопротеина (TSLP), на данный момент находится на стадии II клинических испытаний. TSLP  индуцирует экспрессию ИЛ-4, вызывая усиление Тх2 ответ

Витамин D

Известно, что кателицидины находятся в дифитном состоянии у пациентов с АД, а витамин Д может индуцировать экспрессию врождненных кателицидинов в коже, хотя литература приводит смешенные данные по механизму его действия. 

Добавки мелатонина.

Чанг с коллегами изучали возможную роль мелатонина в эффекта на сон и тяжесть заболевания АД в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, с 48 детьми с 5% ППТ. Назначение мелатонина было сделано по 3 мг/день на протяжении 4 недель, с двух недельным вымыванием и переходом на другую стадию.  Первичные исходы оценки были по школе SCORAD. Вторичные включали вариации сна, такие как насколько поздно он наступал и снижение мобильности во время сна. Исследователи доложили о существенном улучшении по шкале SCORAD   (95% CI, -13,7 до -4,6; Р<0,001) при применении мелатонина. Улучшение сна также было выражено в снижении как длительности засыпания и мобильности во время сна.

Необходимо отметить, что улучшение сна с мелатонином отмечается в любой популяции, этот эффект не рассматривается специфично к АД.
 Оценивая длительность и безопасность терапии АД

Топические кальцейнериновые игбититоры (TCIs) были одобрены FDA в 2001 и 2002 годах - такролимус и премикролимус соответственно, как терапия второй линии пациентов с АД в возрасте от 2 лет и старше. В 2006 году FDA потребовало писать на обоих упаковках предупреждающее упоминание, что их применение связано с возможным теоретическим риском малигнизации. 

Последующее встреча  FDA Педиатрический Рекомендательный Совет в 2003 году, во время которой было зарегистрировано два 10 летних проспективных исследования для отслеживания малигинизации у пациентов с АД получающих лечение TCIs: APPLES для такролимуса начато в 2005 году и  PEER начато в 2004 году. В первом зарегистрировано около 8037 пациентов, в во втором 8000 пациентов. Которые планируются закончиться к в 2022 и 2017 годам

Спустя десятилетие множество эпидемиологических и клинических исследований не подтвердили ассоциацию между TCIs и малигнизацией, включая лимфому. Среди которых было опубликовано в 2013 году Siegfried и коллегами, которые не подтвердили эту связь, это было пятилетнее исследование, в которое было вовлечено 2418 детей с возрасте от 3 и 12 месяцев, группа сравнения была дети, которым назначали местные кортикостероиды. Безопасность профиля была в обоих группах одинакова, и не было признаков нарушения гуморального или клеточного иммунитета в обоих группах. Авторы поддержали назначение пимекролимуса, как терапия первой линии в мягком и умеренном АД у детей с возраста 3 месяцев.  

Luger и коллеги недавно опубликовали консенсунс статей, в которой проводится обзор литературы по приему TCIs (которые в основном ссылаются на пемекролимус), и заключили, что эти агенты безопасны и эффективны в лечении АД у детей с возраста 3 месяцев. 

Местное назначение отбеливающих ванн показало, как противоспалительные, так и противоинфенкционные свойства. Определяя их, как профилактические в инфицировании и снижающие воспаление. 

Источник: globalacademycme.com/dermatology • New Treatment Paradigms in Atopic Dermatitis: Understanding and Incorporating Recent and Emerging Therapies

Обновление эпидемиологии, диагностики и течения атопического дерматита

Факторы риска окружающей среды для АД - взгляд на распространение заболевания.

Атопический дерматит (АД) - оценивается, между 15% и 20% среди детей в развитых странах. Данные среди взрослых больных оцениваются между 1% и 10%, по данным разных исследований. Превалирование АД  среди детей увеличивается в развивающихся странах, там эти цифры достигают от 20 до 30% в некоторых популяциях. Причины более высокой распространенности среди детей не известны, но широкоформатные исследования предполагают, что некоторые факторы окружающей среды могут быть ответственны.  

Городской/Сельскохозяйственный градиент

Количество исследований из разных стран и регион отмечают увеличение АД среди популяции, и наличие градиента среди городского/сельского превалирования. Schram и коллеги проанализировали 26 исследований и определи о наличии "некоторых доказательств" более высокого риска АД среди городских жителей, в отличие от сельских. В 40 наиболее популярных городских областей в мире, преобладание АД наблюдается среди 6- и 7-ми летних детей, существенно увеличивается в период около 13 лет, с 23,9% в 1994 до 26,3% в 2002, и до 29,8% в 2007. Тайваньские авторы полагают, что генетические вариации среди популяции не могли измениться за такой промежуток времени, и поэтому "факторы окружающей среды вероятнее всего ответственны за рост заболеваемости" АД. 
В китайском исследовании кросс-секционное исследование дошкольников показало превалирование АД на 8,3%, с существенно более высокой распространенность среди городской среди (10,2%), по сравнению с отдаленными от города областями (4,6%). 
Специфичные факторы, ответственные за превалирование АД в городской среде по сравненью с сельской, до сих пор не определены. Некоторые исследования полагают, что воздействие микробов, обнаруженных в сельскохозяйственной среде защищают иммунную систему от Тх2 -клеток гиперактивности. McFadden и коллеги доказывают, может ли низкодозированное воздействие хемикатов на эпительную и эпидермальную поверхность провоцировать Тх2-ответ. Thyssen c коллегами предполагают, что недостаток воздействия УФ-излучения может служить дополнительным вкладом в повышение развития АД, учитывая благоприятный эффект от УФ-излучения на эпидермальное функционирование и воспаление. 
Более недавнее исследование Kathura и Siverberg, изучали корреляцию между мелкими частицами загрязнения воздуха, климатом и детской экземой в популяции США в возрасте до 17 лет. Исследователи оценивали замеры загрязнения воздуха и уровень озона в 2006-2007 по данным Агенства по Охране Окружающей среды США и замерами влажности, индексами УФ-излучения и уровнем осадков по данным Национальной Климатического Центра Данных. Эти исследователи обнаружили цифры значительной ассоциации между этими различными факторами и АД, но требуются дальнейшие исследования для верификации и дальней характеризации этих находок. 

Взаимодействие между генетикой и окружающей средой.

Пациенты, кто является носителем филаггрин-лишенной-функции (FLG null) мутации имели более высокий риск развития АД, по сравнению с лицами без этой мутации. FLG мутации вызывают потерю FLG  протеина, как минимум в 50%, ведя к множественным биофизиологическим дефектам кожного барьера, включая, включая повышенный pH, дезорганизованный роговой слой, сниженное содержание липидов, и повышенную трансэпидермальную потерю воды. (TEWL). 
Однако, не у всеx детей с FLG дефектом развивается АД, и когортные исследования исследуют комплекс взаимодействий между окружающей средой и FLG-статусом. Например, владельцы кошек имеют повышенные вредоносные эффекты на мутации FLG, тогда, как владельцы собак, наоборот, защитный. Другое когортное исследование  подтвердило важность FLG как предиктора АД, но демонстрирование дисфункции барьерной функции на ранних этапах жизни (такие как, повышение TEWL в возрасте от 2 дней до 2 месяцев), имело наисильнейший предиктор развития АД, независимый от FLG статуса. Эти данные предполагают факторы окружающей среды, влияющие на барьерную функцию, которые вместе с генетическим профилем пациента, могут определять риск развития АД. Подобное когортное исследование в японской популяции среди детей продемонстрировало раннее TEWL, как сильный независимый предиктор АД. 

Нарушение кожного барьера активирует адаптивные оповещающие системы: несколько цитокинов было идентифицировано в этом процессе, включая ИЛ-33, тимический стромальный лимфопротеин  TSLP, ИЛ-25, толл-подобные рецепторы и другие воспаление активирующие сигналы. У генетически чувствительных лиц, активация адаптивного иммунитета приводит к проявлению признаков АД. 
Другим важным достижением было открытие врожденные лимфоидные клетки типа 2 (type 2 innate lymphoid cells (ILC2s), "первые ответчики" в коже. В 2010 году несколько групп одновременно описали, которые потом назвали nuocytes, и способные к секреции ИЛ-13. Позже, выяснилось, что ILC2s  способны секретировать ИЛ-25, другой ключевой цитокин. 
Более недавние данные показали, что массивные популяции ILC2s представлены в коже пациентов с АД, также как и у лиц с БА и назальным полипозом. Saunders и коллеги, позже охарактеризовали роль ILC2s в атопическом марше. Эта группа обнаружила, что у мышей, дефицитных по развитию FLG кожное воспаление аналогично атопическому дерматиту (движется врожденным иммунитетом), позже развивается нарушение функции легких (процесс адаптивного иммунитета). Эти исследователи показали, что в отсутствии развития адаптивного иммунитета, FLG-дефицитные мыши имеют спонтанное, АД-подобное кожное воспаление, при отсутствии поражения легочной функции. 
Недавние публикации  Jarrett и коллег, сфокусированных на ILC2s пояснили роль CD1a. CD1a-положительные клетки кожи имеет пониженную регуляция FLG; отмена FLG-иммунной супрессии приводит к CD1a-контролируемому воспалительному процессу. В дополнение, это исследование показало, что аллергены домашней пыли (Der p1 и  Der p2) регулируются  CD1. Эта работа выявила как дополнительный патофизиологический механизм, так и другую терапевтическую цель. (В настоящее время CD1a антитела доступны, но их применение ограничено резистентностью гистиоцитоза клеток Лангерганса). Важно понимать и другой механизм взаимодействия между "оповещающего" кожного барьера, ведущего к активации ILC2 и скоплению в коже с экспрессией ИЛ-13 и последующим рекрутингом активированных Т-клеток, вызывающее дальнейшую ИЛ-13/ИЛ-14 экспрессию - ведущий путь в этом заболевании. Анализ транскрипции mRNA выявил превалирование ИЛ-17 в повреждении хронического АД, и его эффект особенно виден среди азиат.  

Картина заболевания

Морфология

Морфологически АД представляется классическими признаками эритемы, папалами, лейхенизации, экскорикациями, сочения и образования корок. Эта классическая картина может варьировать у пациентов в зависимости от цвета кожи. Например, более темный тип кожи, лихенизация может напоминать плосковершинные лихеноидные папулы, а фолликулярная акцентуация и гипер- и гипопигментация - встречаются чаще всего. В дополнение, серовато-белая декорализация (иногда называемая, как "пепельная" кожа) - является манифестацией ксероза и, возможно, ихтиоза вульгарис. 

Форма АД

При классической конфигурации АД представлен плохо очерченными папулами и бляшками; однако, АД может также иметь хорошо отчерченную нумуллярныю кофегурацию, напоминающую нуммулярный дерматит. Истинный нумулярный дерматит, не связан с атопическим заболеванием, и не характерен для детей. 

Возрастная специфика распространения АД

У детей АД обычно начинается лица, двигается эксцентрично и становится акцентированным со временем на локтевых и подколенных ямках. (Рис.1). У взрослых, лично обычно вовлечено, и характерна периокулярная область. Не понятно, разница распространения отражает ли разницу в патофизиологии и в прогнозе и/или требует ли разное признаки распространения разных подходов в лечении. 


А. Дети младше 2 лет, с признаками АД, которые в начале появляются на волосистой части головы, лбе и лице (типично щеки), затем распространяется эксцентрично на поврехность конечностей. В. Более страшие дети, АД более сконцентрироватн на сгибательных поверхностях: шея, локти, подколенная ямка, запястья, щиколотки. С. Взрослые, АД обычно распростраянется на лице, часто на периокулярной области, кистях рук, сгибательные поверхности шеи, рук и ног. 

Недавно Werfel и коллеги описали подтип АД у взрослых, который характеризовался ухудшением дерматита, провоцирующегося аллергенами окружающей среды. Эти авторы доложили, что воздействие загрязненного воздуха, было ассоциировано с обострением экземы в области головы и шеи. Не существует клинических исследований, определяющих какой-либо специфический терапевтический подходов для таких пациентов. Некоторые слабые данные предполагают, что оральные антифунгальные агенты могут помочь пациентам с преимущественно головным и шейным проявлением болезни, такие как   Malassezia  - было предположено, играет роль в его клинике.  

Подсказки для дифференциальной диагностики

Дифференциальная диагности АД хорошо известная в педиатрической дерматологии. (Таблица). Этот список важен для оценки морфологии и распространения повреждений, которые типичны для АД, и которые не отвечают на терапию, и которые имеют в анамнезе значимое инфекционное заболевание, или случаи задержки развития. 

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ АД

Аутосомно-рецесссивный гипериммуноглобулин Е синдром
Доброкачественный сефалический гистоцитоз
Контактный дерматит (ирритантный или аллергический; возможно банные продукты, увлажнители)
Кожная Т-клеточная лимфома
Иммунодисрегуляция, полинейроэндокринопатия, энтеропатия, Х-связанная (IPEX) синдром
Гистоциз клеток Лангергана
Нетертон синдром (Netherton) (тяжелая эритродермия, отставание в развитии)
Нуммулярный дерматит
Псориаз (сыпь пеленочного распространения, не характерного для типичного АД)
Педиатрическая инфекция простого герпеса
Часотка (папулярная и нодулярная, поражает ладони и подошвы)
Себоррейный дерматит
Тяжелый комбинированный иммунодефицит (SCID)
Инфекция Staphylococcus aureus
Синдром Висотта-Алдрича (нарушение свертывания, низкий уровень тромбоцитов)
Дефицит цинка

Тяжесть заболевания

В большинстве случаев в педиатрии - она мягкая; согласно данным поппуляционных исследований, до 1/3 пациентов наблюдается от умеренной до тяжелой степени АД. Тяжесть АД у более взрослых пациентов и взрослых предполагалась будет носить более тяжелый характер, однако эти данные не подтвердились.
Факторы, которые определяют тяжесть заболевания неясны, но существующие данные указывают, что ранний возраст начала - один из них, а появление симптомов до 1 года - является сильным предиктором тяжелого АД. Другие важные предикторы, это FLG мутация и сопутствующая  IgE сенсибилизация.

Течение заболевания

Несмотря на то, что большие когортные исследования выявляют что большинство детей с АД не имеют персистирующего заболевания при взрослении, истиннная ремиссия сложно определяется во время больших заболеваний. По меньшей мере, у небольшой подгруппы пациентов из когорты в исследовании заболевание "возвращается", имеет устойчивую  атопическую тенденцию, которая, при взрослении, манифестирует периодическими симптомами и признаками.  Эта группа включает взрослых, которые имеют "чувствительную кожу", но так как они не имеют актвиных экзематозных симптомов и признаков, им при взрослении не диагностируют АД.

Сопутствующие заболевания

В течении АД проявляется не только воспалительным заболеванием кожи, но и может включать другие сопутствующие заболевания. Несколько традиционных для АД коморбидных состояний обычно распознаются: аллергическая астма, аллергический ринит и пищевая аллергия. Дети с АД имеют по меньшей мере двукратный риск для этих заболеваний. Риск развития сопутствующий заболеваний обычно ассоциирован с тяжестью кожного заболевания. 

Признаки пищевой аллергии у пациентов с АД

Пищевые аллергии - это наиболее частые аллергии у детей с АД, обычно они включают коровье молоко, куриные яйца, арахис, пшеницу, фундук и рыбу. У детей с АД пищевая аллергия превалирует на 15% по сравнению с общей популяцией (поппуляционное исследование в США).

Риск пищевой аллергии среди детей с тяжелым АД

По оси абсцисс - Продукт, по оси ординат - Случаи АД в первый год жизни .  Левый столбец - коровье молоко, центральный - яйцо, правый - рыба.
Brown и коллеги показали, что FLG -потеря мутация была сильно ассоциирована с IgE-вызываемой аллергией на арахис, и эта связь остается сильной и для сопуствующего АД. 

АД и инфекционные заболевания

Пациенты с АД имеют повышенный риск кожных инфекционных заболеваний, в первую очередь  организмами  Staphylococcus. У них также имеется тенденция к более тяжелой инфекции герпесами, паппиломавирусами, контагинозными моллюсками и  Malassezia. 

Ассоциация между АД и ожирением

Ретроспективное исследование 414 детей и взрослых (в возрасте от 0 до 21 года) и 828 в контрольной группе позволило сделать вывод, что дети более склонны к АД, если у них ожирение появляется с возраста до 2 лет и длится более 2,5 лет. Авторы исследования также отметили, что дети с ожирением имеют более тяжелую форму АД. Другие контролируемое исследование в взрослой популяции, включающее 2090 пациентов аллергической клиники, продемонстрировало большее распространение АД среди пациентов с ожирением и не увеличивалось у пациентов с ожирением и астмой, аллергическим риноконъюнктивитом, или пищевой аллергией, без коморбидного АД.

Другие сопутствующие заболевания

Некоторые исследования предполагают, что такие сопутствующие заболевания АД могут включать гиперактивный/дефицит внимания синдром, аутизм, тревожное расстройство и депрессия. Зуд и нарушение сна могут приводить к преждевременной диагностики психического заболевания, которое разрешается при адекватном контроле кожного заболевания.

И в дополнение, другие заболевания, которые встречаются по некоторым данным: гипертоническая болезнь, кардиоваскулярная болезнь, ревматоидный артрит, остеопороз, проблемы с зубами, алопеция, витилиго. Но их ассоциация должна быть рассмотрена в дальнейших исследованиях.

Заключение

АД - это комплексное заболевание, вовлекающее барьерную функцию кожи и воспаление кожи. Имеет городской градиент в эпидемиологических исследованиях. Интересно, что атопические и неатопические сопутствующие заболевания также имеют тенденцию к увеличению. 

Последние клинические исследования, такие как LEAP показывают, что раннее антигенное воздействие некоторыми пищевыми аллергенами у пациентов с тяжелыми формами АД, может значительно снизить нагрузку на пищевую аллергию. 

Международный консенсус по лекарственной аллергии

Международный консенсус по лекарственной аллергии.

Резюме.

Когда имеет место реакции на лекарства, напоминающие аллергию, то они называются реакциями лекарственной гиперчувствительности (ЛГЧ, DHRs) до демонстрации в качестве доказательства либо лекарственно-специфические АТ или Т-клетки. DHRs могут быть аллергической и неаллергической природы, при лекарственной аллергии иммунологически опосредующих DHRs. Эти реакции обычно непредсказуемые. Они могут быть жизнеугрожающими, могут требовать или длительной госпитализации или необходимости изменений в последующей терапии. Как гиподиагностика (в связи с недостаточной отчетности), так и гипердиагностика (из-за частого использования термина «аллергия») – имеют место повсеместно. Окончательный диагноз таких реакций требует сначала адекватных терапевтических действий и должных превентивных мер. Ошибочка классификация, основанная только на анамнезе ЛГЧ без дальнейшего исследования может повлиять на тактику лечения и привести к неблагоприятным последствиям и последующим применением более дорогих или менее эффективных лекарственных средств, в отличие от пациентов, которые прошли полное обследование на лекарственную аллергию. Несколько руководств и/или консенсусных документов для общей или специфической лекарственной класс-индуцированной ЛГЧ доступны для помощи в принятия медицинского решения. Применение стандартизированных систематических подходов для диагностики и лечения ЛГЧ несут потенциал для улучшения исходов и таким образом должны широко распространяться и применяться. Следовательно, Международное Сотрудничество по Астме, Аллергии и Иммунологии (iCAALL), сформулированные ЕААСI, AAAAI, ACAAI, WAO решили выпустить Международный КОНсенсунс (ICON) по лекарственной аллергии. Целью этого документа является выделить ключевые моменты, которые являются общими для многих существующих руководств, в то же время проводя критический анализ и комментарии отличий и недостатка доказательств, таким образом предоставляя всеобъемлющий справочный документ для диагностики и лечения ЛГЧ.

Лекарственные препараты могут индуцировать различные типы иммунологических реакций, которые вместе с неаллергической лекарственной гиперчувствительностью (ЛГЧ) составляют 15% всех побочных эффектов лекарств. Неаллергические ЛГЧ, напоминающие аллергию, но без каких-либо доказанных иммунологических механизмов.

Реакции лекарственной гиперчувствительности являются важным тревожным фактором для клиницистов и пациентов, а также серьезной причиной постмаркетингового отзыва лекарств. И, хотя, тяжелые уртикарные и макуло-папуллярные высыпания – наиболее частые проявления ЛГЧ, существует также множество других клинических проявлений. ЛГЧ встречается более чем в 7% от общей популяции населения и, таким образом, отражает важную проблему общественного здравоохранения. Как гиподиагностика (из-за несообщений) так и гипердиагностика (из-за слишком частого применения термина «аллергия», например, наличие симптомов при таких сопутствующих факторах, как инфекции – являются причиной потенциальных проблем. Ошибочная классификация, основанная только на анамнезе ЛГЧ может ограничить терапевтические мероприятия и привести к применению более дорогих и потенциально менее эффективных лекарственных средств. Кроме того, одна лекарственная аллергия может привести к ошибочному мнению, что пациент является аллергиком ко все другим лекарственным препаратам.

Несколько руководств и/или консенсусных документов доступны для облегчения принятия медицинских решений при всех аспектах ЛГЧ. Эти документы различаются по объему и методологии: существуют национальные, региональные и интернациональные; касающиеся одного специфического класса лекарственных средств; отдельно сфокусированные на оценке инструментов/тактике лечения; или более общие. И, хотя, нет сомнений в том, что применение общих систематизированных подходов для диагностики и лечения ЛГЧ может существенно улучшить исходы, всемирное распространение и реализация остаются главными задачами. По этой причине, Международное Сотрудничество по Астме, Аллергии и Иммунологии (iCAALL) недавно сформированное из EAACI, AAAAI, ACAAI и WAO решило предложить Международный КОНсенсус (ICON) по лекарственной аллергии. Целью этого документа является выделение ключевых моментов, которые являются общими для существующих руководств, в то же время критически делая обзор и комментируя различия и, таким образом, обеспечивая всеобъемлющую справочную информацию для большего распространения. Что касаемо ICON в педиатрической астме, то здесь пока формируются неудовлетворенные потребности, требуются новые исследования и обновления руководств.

Методология

Была сформирован и одобрена рабочая группа действующим составом совета iCAALL и участвующими организациями. Критерии, используемые для формирования комитета были следующие: региональное представление, отношение к области и предыдущее участие в создании руководства по лекарственной аллергии. Участникам комитета дали соответствующие документы для оценки, которые включали: 

1) ААААI/ACAAI/Joint Counsil of Allergy, обновленные практические параметры по лекарственным средствам от Астмы и Аллергии,

2) WAO инициативы по лекарствам от аллергии,

3) руководства Британского Общества Аллергии и Клинической Иммунологии (BSACI)

4) множество докладов оперативной группы и согласительных документов EAACI Группы Интересов по Лекарствам от Аллергии (DAIG), так же, как и центральная группа - Европейская Сеть Средств от Аллергии (ENDA).

Каждый участник был ответственен за подготовку текста и соответствующие таблицы, сравнивающие включенные документы конкретной области. Затем был составлен и распространен проект документа (в сентябре 2012) среди авторов для комментариев и исправлений. Исправленный документ потом был отправлен (в Апреле 2013) независимому комитету, отобранному из авторов на основе их публикаций за последние 5 лет в топ рецензируемых журналах. Их комментарии были приняты на рассмотрение в финальном проекте, который в дальнейшем был одобрен руководящим советом участвующих организаций. Рекомендации были экстраполированы в соответствии по уровню доказательности А-D представленных документов.

Определение и классификация реакций лекарственной гиперчувствительности.

Определение.

Реакции лекарственной гиперчувствительности (ЛГЧ, DHRs) - это побочные эффекты фармакологических средств (включая действующие вещества и наполнители) - что клинически проявляется в аллергии. (Таблица 1)

Таблица 1 Определение реакций лекарственной гиперчувствительности

1. Реакции лекарственной гиперчувствительности (ЛГЧ) - это побочные эффекты лекарственных средств, которые клинически проявляются аллергическими реакциями.

2. Лекарственные аллергии - ЛГЧ, для которых имеется определенный иммунологический механизм (лекарственные специфические антитела или Т-клетки).

3. Для общего употребления, когда подозревается лекарственная аллергия, лучше употреблять термин ЛГЧ.

ЛГЧ принадлежат к типу В побочных лекарственных реакций, которые определяются WHO как доза-независимый, непредсказуемый, вредный и непреднамеренный ответ на лекарственный препарат, принятый в стандартной дозировке для человека. А-тип реакций, включающий передозировки и фармакологические реакции являются доза-зависимыми и предсказуемыми. Однако некоторая доза-зависимость была показана и для повторных ЛГЧ (например, для НПВС, противоэпиллептических средства) и некоторые были предсказуемые из-за сопутствующего заболевания (например, ВИЧ/СПИД, ВЭБ) или похожей предыдущей реакции на то же лекарство или класс препарата.

Только когда имеет место определенный иммунологический механизм (лекарственные специфические АТ или Т-клетки), эти реакции следует классифицировать, как лекарственную аллергию. Для общего употребления, когда подозревается аллергическая реакция предпочтительнее термин DHR, так как истинную лекарственную аллергию и неаллергическую ЛГЧ бывает трудно отдифференцировать, основываясь только на клинических данных, особенно в случаях острой тяжелой ЛГЧ.

Классификация.

Классификация ЛГЧ является сложной задачей, так как для многих лекарственных средств и клинических проявлений, лежащие в их основе механизмы плохо понятны. (Таблица 2). Всеми признанная классификация должна облегчить сравнение исследований и помочь улучшить и утвердить диагностические техники.

Таблица 2. Классификация реакций лекарственной гиперчувствительности

1. Реакции лекарственной гиперчувствительности (ЛГЧ) - гетерогенны

2. Клинически, реакции ЛГЧ могут быть классифицированы как: а) немедленная ЛГЧ (крапивница, ангионевротический отек, ринит, конъюнктивит, бронхоспазм, гастроинтерстициальные симптомы (тошнота, рвота, диарея, абдоминальная боль), анафилаксия, анафилактический шок); они обычно развиваются в пределах 6 ч после последнего приема ЛС; б) немоментальные/отсроченные ЛГЧ (отсроченная крапивница, макулопопулярные высыпания, фиксированные лекарственные высыпания, васкулиты, токсический эпидермальный некроз, и синдром Стивенса-Джонса, лекарственные реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острые генерализованные экзаментематозные и симметричные лекарственно-опосредованные опрелости и флексоральные экзантемы; внутренние органы могут быть также поражены как отдельно, так и с кожными симптомами (DRESS, васкулиты) и включать гепатиты, почечную недостаточность, пневмонии, анемию, нейтропению, тромбоцитопению); они могут происходить в любое время, начиная от 1 часа после приема лекарственного препарата.

3. Технически ЛГЧ могут определяться как аллергические и как неаллергические (Таблица 3).

Клинически реакции ЛГЧ обычно классифицируются как немедленные и отсроченные, в зависимости от их проявления от начала приема. Немедленные DHRs вероятно индуцируются IgE-зависимыми механизмами и происходят в пределах 1-6 часов после последнего приема ЛС. (Рис.1). Обычно они происходят в течение первых 4 последовательных приемов нового лекарственного препарата. Они обычно манифестируют как изолированные симптомы, такие как: крапивница, ангионевротический отек, конъюнктивиты, риниты, бронхоспазм, гастроинтерстициальные симптомы (тошнота, рвота, диарея, абдоминальная боль), или анафилаксия или анафилаксический шок. В некоторых руководствах когда симптомы ЛГЧ системны, не-IgE-зависимы и мимикрируют анафилаксию, их обозначают как «анафилактиодными» реакциями. Но этого нет в EAАCI и WAO руководствах, где термин «неаллергический DHRs» предпочтительней. Отсроченные ЛГЧ могут происходить в любое время от 1 часа после приема ЛП. Они обычно происходят после многих дней терапии и часто ассоциированы с отсроченным Т-клеточным типом аллергической реакцией. Макуло-папулярные экзантемы и запоздалая крапивница – наиболее частые клинические проявления неиммунологических ЛГЧ. Несмотря на искусственность, эта классификация очень важна в клинической практике при планировании клинического обследования. В любом случае, точное описание морфологии и хронологии реакции является обязательным. Однако, все еще существуют ограничения, поскольку другие факторы, такие как способ введения, роль метаболизма препарата и наличие сопутствующих факторов или прием других препаратов могут ускорять или замедлять проявление или прогрессию реакции (Рис.1).

Рисунок 1. Хронология DHRs. Разделение на 1ч  для немедленных или отсроченных реакций, хотя это может не в достаточной степени отражать распространение патофизиологических иммунореактивных немедленных реакций вплоть до 6 ч (поздние) и отсроченных реакций иногда клинически манифестирующих уже через 8-12 ч (ускоренные), но облегчает сравнение исследований и должно помочь улучшить и утвердить диагностические техники.

Технически лекарственные средства способны индуцировать все типы иммунологических реакций описанные Gell и Coombs, но наиболее характерными являются IgE и Т-клеточные реакции (Таблица 3). Определенные препараты, такие как противоэпилептические средства и аллопуринол в основном вызывают T-клеточные реакции, в то время, как другие – нейромышечные блокаторы (NMBA) провоцируют в основном IgE-обусловленные реакции. Некоторые (например, β-лактамы) могут вызывать оба типа реакций.

Таблица 3. Классификация лекарственных аллергий
Тип	Тип иммунологического ответа	Патофизиология	Клинические симптомы	Типичная хронология реакции
I	IgE	Дегрануляция тучных клеток и базофилов	Анафилактический шок Ангионевротический отек Бронхоспазм	От 1 до 6 часов после приема ЛС
II	IgG и комплемент	IgG и комлемент-зависимая цитотоксичность	Цитопения	5-15 дней после приема ЛС
III	IgM или IgG и комплемент или FcR	Отложение иммунных комплексов	Сывороточная болезнь Крапивница Васкулиты	7-8 дней на развитие сывороточной болезни/крапивницы 7-21 день после приема ЛС для васкулитов
IVa	Th1 (IFN γ)	Моноцитарное воспаление	Экзема	1-21 день после приема ЛС
IVb	Th2 (IL-4 и IL-5)	Эозинофильное воспаление	Макулопапулезная экзантема,  DRESS	От 1 до нескольких дней после начала приема ЛС для МПЭ 2-6 недель после начала приема ЛС для DRESS
IVc	Цитотоксические Т-клетки (перфорины, гранзимы В, FasL)	Смерть кератиноцитов, вызванная CD4 или CD8	Макулопапулезная экзантема, SJS/TEN, пустулезная экзантема	1-2 дня после приема ЛС для высыпаний 4-28 дней после начала приема ЛС для SJS/TEN
IVd	T-клетки (IL-8/CXCL8)	Нейтрофильное воспаление	Острые генерализованные экзантемные пустулы	Типично 1-2 дня после начала приема ЛС (но не может быть дольше)

Патогенез и патофизиология

Иммунные/аллергические и неиммунные/неаллергические DHRs

Лекарственные аллергии – это побочные эффекты, которые могут вызываться АТ или активированными Т-клетками, и направленные против ЛП или на одного из его метаболитов. Большое число реакций с симптомами предположительно аллергическими часто ошибочно рассматриваются как настоящие лекарственные аллергии. Предположенные патомеханизмы этих реакций включают следующие пункты: 

неспецифическое высвобождение гистамина из тучных клеток или базофилов (например, опиаты, рентгеноконтрастные средства или ванкомицин);

аккумуляция брадикинина (например, ИАПФ);

активация комплемента (например, протамин);

возможные изменения в метаболизме арахидоновой кислоты (например, аспирин или НПВС), и

фармакологическое действие определенных субстанций индуцирующих бронхоспазм (например -блокаторы, сульфдикосид (SO2) высвобождаемый из фармакологических субстратов, содержащих сульфиты).

Немедленные аллергические DHRs

Немедленные аллергические реакции ЛГЧ развиваются в результате IgE продукции антиген-специфическими В-лимфоцитами после их сенсибилизации. IgE антитела связываются с высоко-аффинными Fc RI рецепторами на поверхности тучных клеток и базофилов, создавая мультивалентные связывающие участки для лекарственных антигенов. После воздействия лекарства, антиген, предположительно гаптен-белковый комплекс, перекрестными связями связывается с IgE, стимулируя высвобождение предварительно сформированных медиаторов (например, гистамин, триптаза, некоторые цитокины, такие как ФНО-α) и продукцию новых медиаторов (например, лейкотриенов, простогландинов, кининов, других цитокинов). Предварительно сформированные медиаторы стимулируют ответ в течение минут, тогда как цитокиновый воспалительный компонент развивается после нескольких часов - время, требуемое для белкового синтеза и рекрутинга иммунных клеток. β-Лактамная анафилаксия – наиболее хорошо определяемая аллергическая реакция ЛГЧ.

Немоментальные/отсроченные DHRs

Большинство немоментальных/отсроченных аллергических DHRs реализуются через действия Т-лимфоцитов. Кожа –это наиболее частый орган-мишень лекарственно-опосредованных действий Т-клеток, но и любой орган может быть вовлечен. Диклофенак, например, также как несколько других карбоновых противовоспалительных лекарственных средств, могут вызывать иммуно-опосредованное поражение печени, которое может объясняться метаболизмом в печени и селективной модификацией печеночных белков. Важно отметить, что некоторые лекарственные препараты могут продуцировать различные клинические симптомы и признаки у разных лиц, несмотря на прием одного и того же лекарства, в той же дозировке и в том же режиме, и способе введения. У нас недостаточно данных относительно специфического процессинга лекарственных средств, но, основываясь на белковом иммунном распознавании, возможен следующий сценарий. Для стимуляции наивных Т-клеток, дендритные клетки вначале перерабатывают лекарственный антиген, который затем усваивается и транспортируется в региональные лимфатические узлы. Для развития эффективного иммунного ответа, система врожденного иммунного ответа должна быть активирована, предоставляя важные сигналы созревания, часто обозначаемые как «сигналы опасности», которые включают любой лекарственный или опосредованный заболеванием стресс. По прибытии в лимфатические узлы, антиген презентируется наивным Т-клеткам. По другой версии, некоторые лекарственные антигены могут напрямую стимулировать патоген-специфические Т-клетки, таким образом избегая требуемого для дендритных клеток примирования Т-клеток. Тем не менее, по мнению некоторых авторов, эту гипотезу сложно связать со временем между началом лекарственного воздействия и развития клинических симптомов. Антиген-специфические Т-клетки мигрируют к органам-мишеням и подвергаются повторному воздействию антигеном, активируясь секретировать цитокины, которые регулируются в ответ и цитотоксины (например, перфорины, гранзимы и гранулизины), вызывающие повреждение тканей.

Химические основы лекарственных аллергий.

Согласно гаптеновой теории, для того, чтобы стимулировать реакцию, лекарство должно действовать как гаптен и связываться необратимо с протеинами, образуя антигены. Эта теория уместная для химических компонентов, но не для белковых или карбогидратных компонентов лекарств, таких как инсулин, ферменты, моноклональные антитела и рекомбинантные протеины. Это также особенно касается пероральных препаратов, которые преимущественно связываются с такими протеинами, как альбумин в желудочном соке. Тем не менее, в большинстве случаев, функция желудочных белков – сборка и инактивация гаптен-протеиновых комплексов. Возможно несколько лекарственных модификаций одного и того же белка, образующих мультивалентный антиген для индуцирования IgE-опосредованных DHRs. Для активации отсроченных Т-клеточных реакций, роль белка-носителя и/или гаптена не всегда полностью определена. Более того, не известно также существует ли пограничные уровни модификации, которые нужно преодолять, чтобы стимулировать Т-клеточный ответ. Большинство ЛП не напрямую реагируют с белком, и в таких случаях формируется гаптеновый комплекс, который, как полагают, происходит в результате последовательных метаболических активаций (например, сульфаниламиды) (прогаптеновая гипотеза). С образованием активного метаболита возможно также идет активация врожденной иммунной системы, которая служит предпосылкой для классического иммунного ответа.

Альтернативная гипотеза (концепция фармакологического взаимодействия с иммунными рецепторами (p-i)) возникла из анализа ответа Т-клеточных клонов на лекарственную стимуляцию, предполагая, что эти препараты, однако меньшие по размеру, чем традиционные антигены, могут также взаимодействовать непосредственно с иммунологическими рецепторами через обратимые связи с иммунными рецепторами. Согласно этой гипотезе, лекарственные препараты могут напрямую связывать и активировать Т-клетки (обеспечивая также хорошо и МНС-связь) или связываться с HLA-молекулами, которые затем активируют Т-клетки не напрямую, а путем изменения антиген-связывающей щели MHC-пептида. Последняя концепция недавно расширена, и было показано, что некоторые препараты, когда они связываются с HLA-молекулами, обеспечивают изменения встроенных пептидов. Однако, функциональные последствия для этого пептидного обмена не совсем понятны. Абакавир связывается в F-кармане антиген-связывающего центра HLA-B*5701, отбирая множество отдельных пептидов, которые индуцируют активацию CD8+-положительных Т-клеток, индуцируя тяжелые DHR – подобные реакции наподобие трансплантат-против-хозяина заболевание без эозинофилии. Этот недавно обнаруженный механизм DHR может быть приемлем и для других небольших молекул с предпочтением HLA аллотипа.

Фармако- и иммунологические основы лекарственных аллергий.

Реакции лекарственной гиперчувствительности включают оба, как иммунный, и неиммунный механизмы, с сильным генетическим взаимодействием в некоторых тяжелых, отсроченных аллергических DHRs. Более того, сильная связь между карбамазепин-индуцированным синдромом Стивенсон-Джонсона/токсическим эпидермальным некролизом (SJS/TEN) была описана для HLA-B*1502 в китайской популяции, а в последствии в Индии и Тай, но не для европейцев и японцев. Ассоциация похоже является фенотип-специфической (SJS, но не гиперчувствительный синдром/лекарственные реакции с эозинофилией и системные синдромы/синдром лекарственно-индуцированной гиперчувствительности (HSS/DRESS/DiHS)). В противоположность этому HLA-A*3101 продемонстрировала связь с северными европейцами в спектре карбамазепин-индуцированных реакций, включая макулопапулярные экзантемы, DRESS/DIHS и SJS/TEN. Для лекарственного средства абакавир (abacavir) - ассоциация между экспрессией HLA-B*5701 и тяжелыми DHRs в европеоидной расе. Частота этой аллели при абакавирной гиперчувствительности высокая и достигает 94,4% в австралийской когорте, но ниже 22,2% в других исследованиях, хотя все равно остается существенно выше средней в общей популяции. Другие генетические варианты, ассоциированные с DHRs указаны в таблица 4. При немедленных DHRs некоторые полиморфизмы генов цитокинов были слабо ассоциированы с β-лактам-индуцированной анафилаксией.

Таблица 4. Фарамакогенетические маркеры, как предикторы тяжелых DHR 

Аллель или ген	HLA частота встречаемости	Соответ ЛП	% пациентов с ADR	% ассоц. пациентами и контролем	Соотв. ADR и этнос	Отношение шансов	Отриц. прогностическое значение %	Полож. Прогностическое значение %
HLA-B*5701	6-8% европеоидов <1% афро-азиатская 2,5% афро-американская	Абакавир	5-8	100	SCAR	960	100, если аппликационный тест отрицательный	55
HLA-B*1502	10-15% ханьские китайцы <0,1% европеоды и японцы	Карбамазепим		100-8,6	SJS- ханьские китайцы	2504	100 у ханьских китайцев	3
HLA-B*5801	9-11% ханьские китайцы 1-6% европеоиды	Аллопуринол		100-15 55	SCAR-ханьские китайцы SJS-европеоиды	580 50	100 у ханьский китайцев	3
HLA-A*3101	2-5% северные европейцы	Карбамазепин	1-6/10000	60,7-12,5 37/41,7-2 до 5	SCAR-японцы DRESS/SJS-европеоиды	10.8 12.4/25.9

Роль вирусов в патогенезе DHRs

Вирусная инфекция может приводить к повреждению кожи и мимикрирововать DHRs, если лекарство (чаще антибиотик) принимается в это же время. Хотя в большинстве случаев основная причина повреждения кожи вирусная инфекция, но она также может взаимодействовать с лекарственными средствами, приводя к умеренным повреждениям, как в случае «ампициллиновой сыпи» связанной с инфекцией ВЭБ и тяжелым реакциям во время DRESS. Первый вирус, который реактивировался у DRESS пациентов был вирус герпеса человека HHV-6, но могут быть вовлечены все вирусы. Поразительно, было показано, что репликация вируса HHV-6 может быть индуцирована in vitro амоксициллином.

Клинические проявления

Острые и отсроченные проявления DHRs

Немедленные DHRs обычно присутствуют в форме изолированной крапивницы, ангионевротического отека, ринитов, конъюнктивитов, бронхоспазмов, гастроинтерстициальных симптомов (тошнота, рвота, диарея) или анафилаксии, которая может привести к кардиоваскулярному коллапсу (анафилактический шок). Отсроченные DHRs очень часто поражают кожу с различными кожными симптомами, такими как поздняя или отсроченная крапивница, маколопапулярные высыпания, фиксированные лекарственные сыпи (FDE), васкулиты, пузырные дерматозы (такие как TEN, SJS и генерализованные буллезные фиксированные лекарственные сыпи), HSS, острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP), и симметричные лекарственно-опосредованные опрелости и флексоральные экзантемы (SDRIFE). Внутренние органы могут поражаться как отдельно, так и с кожными симптомами (HSS/DRESS/DiHS, васкулиты, SJS/TEN) и включают гепатиты, почечную недостаточность, пневмонии, анемии, нейтропения и тромбцитопения.

Опасные/тяжелые признаки DHRs

Целью терапии пациентов с предполагаемой DHR в острую фазу является следующие шаги: 

тщательный анамнез приема лекарственных препаратов (типы, дозы, длительность приема);

детальное описание симптомов и признаков (типы, начало, локализация и динамика);

полный осмотр кожи и слизистых оболочек (включая рот, глаза и гениталии), и

поиск опасных/тяжелых признаков, которые включают клинические симптомы, а так же некоторые лабораторные параметры. (Рисунок 2).

Рисунок 2. Клинические и биологические признаки, предполагающие тяжелые кожные и/или системные реакции

Оповещающие знаки                         Быстрый поиск

                                                           Признаки, измерения                      Диагноз

                       

Такой подход будет приводить к правильной диагностике, и приемлемому выбору аллергических тестов после и, во время острой фазы, будет способствовать принятию решения, нужно ли отменить прием препарата или нет. Если опасные/тяжелые признаки принимают, то подозреваемый лекарственный препарат должен быть отменен немедленно.

Синдром множественной лекарственной гиперчувствительности

Около 1/3 пациентов, консультируемых по поводу лекарственной аллергии, отмечают более одной «лекарственной аллергии». Впервые описываемая, как лекарственная аллергия к двум или более химически различным лекарственным препаратам, множественная лекарственная гиперчувствительность (MDH) имеет различные формы:

перекрестная реактивность (кросс-реактивность) (из-за структурных схожестей, общих метаболических путей или фармакологических механизмов);

вспыхивающие реакции (осложнения существующей лекарственной аллергии после недавно переключенной терапии на новый препарат); и

синдром множественной непереносимости лекарств. 

Синдром множественной непереносимости лекарств включает пациентов с непереносимостью трех или более ни структурно, ни фармакологически родственных препаратов, и без какого-либо подтверждения после обследования, и, возможно, вызвана тревогой пациента. В документированных DHRs, превалирование MDH оценивается от 1% до 10% и может быть от умеренной до тяжелой DHRs.

Т-клеточная активация различными компонентами была явно продемонстрирована для MDH. У этих пациентов Т-клетки не показывают какого-либо дефицита в Т-reg функции или числе, но тот факт, что лекарственно-реактивные Т-клетки принадлежат in vivo предактивированной клеточной фракции (CD4+CD25dim, может быть через происходящую in vivo Т-клеточную активацию) делает их более чувствительными к Т-клеточной стимуляции, согласно p-i концепции.

Естественная история DHRs

IgE-антителами обусловленный ответ не является постоянным, а сниженный уровень антител может наблюдается месяцы и годы после случая DHR, что было показано для пенициллиновой аллергии. Однако, IgE сенсибилизация может наблюдаться в течение нескольких лет, как показано для NMBA. Эксперты тем не менее рекомендуют (R1 Evidence D) пожизненное избегание этих лекарств и перекрестно-реактивных препаратов, если имело место лекарственно-индуцированная анафилаксия. Т-клеточная память более сильная для отсроченных DHRs.

У отдельных чувствительных к амоксициллину пациентов имеется толерантность к другим пенициллинам, и они не увеличивают риск аллергий при воздействии близко родственных пенициллинов. И наконец, ресенсибилизирующие исследования показывают, что некоторые пациенты с позитивными тестами в анамнезе и негативными в последствии, могут снова становиться положительными после терапевтического назначения препаратов. Даже если эта тема остается спорной, то с учетом промежутка времени между тестами, случаев нормальной сенсибилизации или  числа последующих тестов, оба руководства, как EAACI-DAIG/ENDA и эксперты Практических Параметров (Practice Parameters) согласились, что назначение может быть давно повторно тестируемым пациентам с особенно тяжелыми предыдущими реакциями к β-лактамам.

Диагностика

Диагностика DHRs требует знания научной литературы с доступом к Medline поиску и докладам Комитета по Безопасности Медицины и Embase чтобы быть в курсе последних представленных препаратов. Отсутствие исследований, показывающих участие отдельных компонентов не означает, что они не могут вызывать DHR, но для более широкого приема лекарственных препаратов, это делает развитие DHRs гораздо менее вероятным. Диагноз, естественно, основывается на анамнезе, клинических проявлениях и, если возможно, на in vivo тестах и в некоторых in vitro биологических тестах. (Рисунок 3). Однако, только несколько клинических испытаний и биологических методов доступны и полностью проверены. Более того, точный диагноз таких реакций необходим для того, чтобы принять надлежащие профилактические меры. (Таблица 5).

                                   

Рисунок 3. Блок-схема для оценки DHRs. *В настоящее время доступные биологические тесты для диагностики лекарственной гиперчувствительности недостаточно чувствительны. **При отсутствии противопоказаний (Таблица 8). ***Если нет доступных альтернатив (например, NMBS, химиотерапевтические средства), повторное назначение препарата разрешается под строгим надзором с возможной премедикаций и/или десенсибилизацию.

Таблица 5: Ключевые моменты, касаемые DHR диагностики

Точный диагноз DHR во многих случаях требуется для назначения необходимых профилактических мероприятий

Неправильная классификация, основанная только на анамнезе DHR может привести к неблагоприятным последствиям в индивидуальном подборе терапии и быть более вредными для пациентов, чем полное клиническое обследование.

Клинические инструменты, позволяющие поставить диагноз включают тщательный сбор анамнеза, стандартизированные кожные тесты, надежные тесты in vitro, и лекарственные провокационные тесты.

При правильном исполнении в специализированных центрах, часто возможна точная диагностика и может быть назначена безопасная альтернативная терапия.

Отбор пациентов без предварительного сбора анамнеза на лекарственную аллергию не рекомендуется

Оценка клинического анамнеза заболевания

История заболевания должна быть тщательно собрана и включать симптоматологию (не важно, являющуюся ли совместимой с DHR), хронологию симптомов (первое появление, отсрочка между последним приемом дозы препарата и манифистации симптомов, эффект от стоп-терапии), прием других лекарственных препаратов (как во время реакции так и другие лекарства, того же класса после), и медицинское образование пациентов (любые предложения по предыдущей аллергии, были ли они ассоциированы с медикацией или нет, или медицинских состояний, таких как хроническая крапивница/хронические риносинуситы, которые могут усиливаться при приеме определенных лекарственных средств, таких как аспирин и не ЦОГ-2 селективные НПВП. Данные должны быть в идеале записаны в едином формате, и для того, чтобы упорядочить процедуру диагностики DHR, участники EAACI-DAIG/ENDA разработали опросник, доступный на многих языках. Диагностика более затруднена, когда пациенты не наблюдаются в симптоматическую фазу, в таких случаях фотографии оказываются очень полезными. Когда пациенты наблюдаются во время реакции, подозреваемый лекарственный препарат должен быть отменен после анализа польза/риск, в особенности при наличии опасных/тяжелых признаков и симптомов. (Рисунок 2).

Большое число реакций предположительно связаны с лекарственными препаратами и являющиеся аллергические по природе при тщательном обследовании, часто выясняется, что не являются таковыми. Анамнез часто не надежен, так как различные лекарственные препараты часто принимаются одновременно и каждое из них может вызывают определенные симптомы, хотя с очень разными a priori вероятностями. История заболевания во многих случаях может также быть и неточной. И наконец, клиническая картина DHRs – очень гетерогенная, отражает множество различных патофизиологических событий. (Таблица 3). Поэтому, для диагностики DHRs, многие профессионалы здравоохранения полагаются на анамнез заболевания и различные справочные материалы. Они даже не делают попытки доказать связь между приемом лекарственного препарата и симптомами, или определить лежащие в основе реакции патологические механизмы. Такая практика приводит к неправильному пониманию эпидемиологии и патофизиологии этой широкой области заболеваний. Участники панели составили список ситуаций, для того, чтобы определить, когда надо обследовать, а когда нет, подозреваемого в DHRs. (Таблица 6 и 7).  Точная диагностика DHRs позволяет реализовать лучшие исследования, требуемые для профилактики и терапии. Для универсальных препаратов, таких как β-лактамы, НПВС, местные анестестетики – простое избегание этих препаратов не является достаточным. (Таблица 4). Такая тактика может привести к противопоказаниям препаратов, которые необязательно приводят к реакциям и которые широко применяются. Кроме того, неправильная диагностика может привести к ложному чувству безопасности, даже если другие возможные причины тяжелых реакций не изучены и исключены. Тем не менее, это допустимый вариант, пока не будет назначена встреча с узким специалистом. 

Таблица 6. DHR клиническое обследование: когда проводить?

Когда в анамнезе имеется DHR и требуемый лекарственный препарат не эквивалентно эффективен, структурно не связан, и риск/возможная польза положителен: А) для большинства пациентов с β-лактамами, НПВС, местные анестетики DHRs. Б) для других когда лекарственные препараты необходимы (в зависимости от индивидуальных медицинских нужд).

Когда в анамнезе тяжелая DHR на другие препараты (лучший способ защитить пациента – это найти виновный агент)

Таблица 7. DHR клинические обследования: когда не проводить?

В случаях, когда не лекарственная причина: А. несовместимая симптоматика Б. несовместимая хронология В. прием лекарств и отсутствие симптоматики Г. реакции без приема лекарственного препарата Д. альтернативный диагноз (например, герпетическое поражение, хроническая крапивница)

Для лекарственной провокации, когда каждый раз реакция была слишком тяжелой: неконтролируемая реакция и тяжелые жизнеугрожающие состояния (Таблица 8).

Специфическое аллергическое обследование должно быть проведено в течение 4-6 недель после полного разрешения всех клинических симптомов и признаков (R2, Evidence D). На сколько раннее тестирование может быть проведено безрезультатно будучи ложно отрицательным – неизвестно. С другой стороны, после временного интервала более, чем 6-12 месяцев, некоторые лекарственные тесты могут уже стать отрицательными. Они могут быть ложно-отрицательными результатами (или истинного отрицательными) в зависимости от результатов последующего лекарственного провокационного теста. Согласно клиническим представлениям, гипотеза патогенеза (Таблица 3) должна быть сформирована для того, чтобы выбрать подходящие исследования.

Фармакологические алгоритм. (Алгоритмы фармоконадзора)

Алгоритмы фармоконадзора для диагностики основываются принципиально на клиническом анамнезе; они редко специфичны для DHRs. Они редко дают точную диагностику DHRs и аллергические тесты часто необходимы. Конечно, симптомы часто наводят на размышления, но не обязательно окончательны в диагностике DHR. Эффекты от прекращения приема препарата не всегда окончательны (например, рецидивы уртикарных высыпаний после отмены препарата возможны на протяжении нескольких часов) и нет биологического обследования являющегося надежным и специфичным. Очень часто имеется недостаток в точной информации (неточная хронология, правильное название препарата или корректирующая терапия не помнится пациентом), что делает оценку связанных с лекарственными средствами случаи трудными для определения.

Кожные тесты

Кожные тесты – наиболее легко доступные средства для подтверждения или исключения сенсибилизации. Их диагностическое значение не полностью оценено для всех лекарственных препаратов, и за последние десятилетия редкий обмен опытом между различными центрами происходит на постоянном уровне. Эти тесты должны проводится по стандартной процедуре и опытным персоналом. Они должны быть назначены в течение 4-6 недель после реакции (R2, Evidence D). Кожные тесты применяются в зависимости от подозреваемого патогенеза DHR.

Кожные прик-тесты и интрадермальные тесты особенно важны для реактивных гаптенов в демонстрации IgE-зависимых механизмов. Таким образом, для немедленных DHRs рекомендуются для начального скрининга из-за их простоты, скорости, низкой стоимости и высокой специфичности. Внутридермальные тесты проводятся когда кожные прик-тесты – отрицательны. В сравнении с кожными прик-тестами, они обеспечивают большую чувствительность к лекарственно-специфическим IgE. Они должны быть проведены с в/в инъекционными формам препаратов, где это возможно. Их чувствительность и прогностическое значение различаются в зависимости от виновного препарата и клинических проявлений. Они являются «хорошими» для немедленных DHRs к β-лактамным антибиотикам, нейро-мышечным блокатором, солем платины и гепаринов, но «умеренные» и «низкие» для большинства других препаратов (R3 Evidence B).

Для того, чтобы продемонстрировать Т-клеточный зависимый механизм для отсроченных DHRs (манифестирующих кожными симптомами, такими как макулопапулярная экзантема происходящая в течение часов после последнего приема препарата) должны быть проведены аппликационные тесты и/или поздно-читаемые интрадермальные тесты. К сожалению, кроме как аллергических реакций к нескольким антибиотикам и некоторым другим средствам, для большинства лекарственных аллергенов, стандартизированных и подтвержденных тестовых концентраций и растворителей не было исследовано или спорны в литературе. Иногда лекарственный препарат не доступен в адекватно реактивной форме в основном потому, что его метаболические производные иммуногенны, а не родительский препарат. В таких случаях требуются провокационные тесты для подтверждения диагноза.

Обследование пациентов без предварительного сбора анамнеза об аллергических лекарственных реакциях – не поддерживается имеющимися исследованиями и, таким образом, не рекомендуются ни в одном из обществ, особенно в предоперационных исследованиях.

Пока существует общее соглашение среди руководств о важности кожных тестов в особенности при клиническом обследовании на лекарственную аллергию, но появляются и некоторые расхождения во мнении. Авторы US Practice Parameters рассматривают немедленные DHRs к йодированным рентгеноконтрастным средствам (RCM) – не аллергическими (описываются как «неанафилактоидные») по природе и не включают кожные тесты в исследование пациентов в DHR в анамнезе на йодированные RCM. Эта позиция бросает вызов мультицентровому исследдованию EAACI-DAIG/ENDA, и таким образом требует дальнейших исследований (R4, Evidence C).

Провокационные тесты

Лекарственные провокационные тесты (DPT) также известные, как лекарственная провокация, градируются по провокационной, или тестовой дозировке, и являются золотым стандартом для определения лекарственного препарата, вызвавшего DHR (R5, Evidence C). Поскольку все руководства согласны с тем, что DPT - это последний шаг в поэтапном подходе к исследованию лекарственной аллергии (из-за присущих ему рисков), и ему придается разное значение, в зависимости от руководств. Авторы US Practice Parameters полагают, что эта процедура назначается для пациентам только после полного выздоровления и которые маловероятно будут иметь аллергию к даваемому препарату, и DPT проводится, чтобы продемонстрировать толерантность к менее вероятному вызывающему реакцию препарату. BSACI руководство рассматривает, что основной целью DPT является исключить DHR, но они могут также использоваться и для подтверждения диагноза. EAACI-DAIG/ENDA руководстве считают их золотым стандартом для подтверждения или исключения диагноза DHRs, однако соглашаются, что в некоторых клинических ситуациях будет безопаснее использовать более безопасные альтернативные методы, вместо исследований с препаратами, которые вызывали проблемы. В нем также упоминается альтруистическое и научное значение DPT (например, другие пациенты могут выйграть из полученных данных), но в этих случаях (и не в рутинной практике) должно быть обязательно одобрение этической комиссии.

DPT не зависит от патогенеза и следовательно не могут дифференцироваться на аллергические от неаллергических. Следует обратить внимание на индивидуальные факторы, такие как метаболизм и генетическую предрасположенность индивида. DPTs имеют наибольшую чувствительность и должны проводиться под жестким наблюдением. (Таблица 8). Они обычно ограничены специализированными центрами в которых имеется оборудование, принадлежности и персонал, способные справляться серьезными реакциями и этот персонал хорошо тренирован и опытен в проведении этой процедуры у тщательно отобранных пациентов.

Таблица 8. Меры предосторожности и противопоказания для проведения DPTs

1 DPTs – противопоказаны в неконтролируемых и/или тяжелых жизнеугрожающих DHRs: А. Тяжелые кожные реакции, такие как SJS, TEN, DRESS, васкулиты, AGEP; B. Системные реакции, такие как DRESS, любые вовлечения внутренних органов, гематологические реакции; С. Анафилаксия может быть диагностирована после анализа риск/польза.

2 DPTs не назначаются когда: А. Когда вызывающий реакцию препарат маловероятно будет нужен и существует несколько структурно не связанных его альтернатив; Б. Тяжелое сопутствующее заболевание или беременность (если препарат не является необходимым для сопутствующего заболевания или требуется его прием во время беременности и родов)

3 DPTs должны проводиться при максимально безопасных для пациента состояниях: А. Обученным персоналом: знающем о тестах, готовых определить ранние признаки или положительную реакцию, и готовых оказать экстренную медицинскую помощь; Б. Доступное реанимационное оборудование.

Эти тесты особенно требуются пациентам для НПВС, местных анестетиков, антибиотиков, кроме β-лактамов, и β-лактамов, когда кожные тесты отрицательны. Они должны проводиться только после определенного промежутка времени (как минимум 1 месяц) с последней DHR (R2, Evidence D), применяя, где это возможно, те же препараты, для провокационной реакции. Иногда, когда клинически анамнез имеет благоприятный положительный прогноз, проведение DPT напрямую с альтернативным препаратом кажется более рациональным (например, антагонисты ЦОГ-2 обычно переносится без осложнений в случае перекрестной реактивности НПВС). Некоторые авторы предлагают вариант пролонгированного DPTs (проводимого дома) у пациентов (детей особенно) с отсроченными и нетяжелыми реакциями, иногда без предварительных кожных тестов. Рекомендации еще не отражают эту стратегию.

Схема назначения зависит от подозреваемого препарата, который должен в принципе даваться таким же путем, каким он был дан при появлении реакции. Тем не менее, все руководства соглашаются, что пероральный прием предпочтительнее, когда это возможно (R6, Evidence D). Точная процедура провокационной пробы сильно отличается от одного состава к другому, и руководства для выполнения DPTs были предложены. Итоговые протоколы DPT были использованы в ретроспективных исследованиях более чем тысяча пациентов.

Существует общее соглашение в отношении противопоказаний к DPT (Таблица 8), c вниманием к тяжелым начальным реакциям и возможности немедленного их лечения, позволяющие полностью и быстро их купировать (R7, Evidence D). US Practice Parameters утверждают, что редкие исключения могут существовать, такие как лечение жизнеугрожающих заболеваний, в котором польза от лечения превышает риск потенциально возможных жизнеугрожающих реакций. Аргументами против DPT могут быть если виновный препарат применяется редко и существует несколько альтернатив ему. BSACI и EAACI-DAIG/ENDA руководства упоминают, что тяжелые сопутствующие заболевания и беременность в целом рассматриваются как абсолютными противопоказаниями к DPT, только если лекарственный препарат не является необходимым для терапии сопутствующего заболевания (например, нейросифилис и пенициллиновая терапия, хотя десенсибилизация может быть рассмотрена в первую очередь) или требуют приема во время беременности и родов (например, местные анестетики, хотя это не классическая DPT, так как подкожная инъекция с последующей полной дозой эпидуральной анестезии.

Несмотря на преимущества DPT над всеми другими процедурами, у него есть ограничения. Во-первых, пациент не хотел бы подвергаться повторному воздействию препарату, на который он считает вредным. Во-вторых, тяжелые реакции не связанные с DPTs (Таблица 8). И наконец, отрицательные тесты не доказывают толерантность к лекарству в будущем, но скорее всего не будет DHR в этот промежуток времени в дозировках провокации. Тем не менее, высокая отрицательная прогностическая ценность (NPV) β-лактам DPT в 94-98% была обнаружена в большом количестве исследований как детей, так и взрослых, и большинство реакций, согласно результатам обследований, были мягкими и отсроченными. Аналогичным образом, NPV DPT с НПВС также оказалось высоким (более 96%) при любом НПВС (один отрицательно тестированный или альтернативный) и ни одно ложно-отрицательного пациента не было описано для жизне-угрожающих реакций. Десенсибилизация тестированием, как причина ложно-отрицательных DPT, упоминаются в руководствах EAACI-DAIG/ENDA и US Practice Parameters, но никаких существующих ссылок на литературный источник не делается. Ресенсибилизация тестированием упоминается в руководствах EAACI-DAIG/ENDA и BSACI в отношении β-лактамной аллергии. Несколько исследований изучали ресенсибилизацию (т.е. превращение кожных тестов в положительные) после отрицательной DPT (следующая следом за полным терапевтическим курсом), встречается с частотой от 0,9% до 27,9%. Хотя это точка зрения упоминается не во всех руководствах и не везде широко принята, повторное исследование может быть проведено еще раз (через 2-4 недели) для пациентов, которые страдают от немедленных тяжелых реакций и пациенты, у которых отрицательный результат при первичной оценке, которая включала DPT (R8, Evidence D).

Биологические тесты

Было бы очень выгодно иметь различные тесты для оценки природы провоцирующего реакцию вещества. Это важно, как пациента, получающего несколько лекарственных препаратов одновременно так и при тяжелых жизнеугрожающих DHRs когда кожные тесты отрицательны или их невозможно провести, а DPT противопоказаны (Таблица 8). Тем не менее, за некоторым исключением (например, главные и минорные (второстепенные) детерминанты пенициллина G) имеющиеся в настоящее время биологические методы диагностики лекарственной аллергии недостаточно чувствительны, хотя они обычно рассматриваются достаточно специфичными (>90%). Не созданы методики для прогнозирования потенциальной иммуногенности лекарственного препарата. Так же стоит помнить, что результаты должны быть интерпретированы с особой осторожностью. Отрицательные тесты не исключают невовлеченность препарата, тогда как положительные тесты отражают сенсибилизацию к препарату, но не надежно подтверждает его виновность (R9, Evidence C).

In vitro -исследования лекарственно-специфических IgE недоступны для многих аллергогенных лекарственных препаратов, и, наоборот, предлагаются для многих лекарств исследования, не имеющие доказательной базы. Определение изолированных лекарственно-специфических IgE (к пенициллинам, нейромышечным блокаторам (NMBA), химопапаину и столбнячному токсину, например) не устанавливает диагноз лекарственной аллергии. Тем не менее, при сопутствующих клинических признаках (например, типичные быстро развивающиеся симптомы), IgE-зависимый механизм можно предположить (особенно, если кожные тесты к этому препарату также положительны). Таким образом, EAACI-DAIG/ENDA советуют кожные тесты к антибиотикам проводить после IgE тестирования в случае тяжелых немедленных реакций. In vitro также могут быть изучены перекрестные реактивности между несколькими лекарственными препаратами с применением количественного ингибирования, но зная, что его прогнозируемые клинические исходы не проверены. Отсутствие лекарственно-специфических циркулирующих IgE не исключает диагноза немедленной лекарственной аллергии (R9, Evidence C). Измерение лекарственно-специфических IgM или IgG - представляет интерес только в случаях лекарством-индуцированной цитопении, тип III DHRs к вакцинам или аллергии к декстранам. Тем не менее, чувствительность этих тестов не известна и они не широко доступны. In vitro высвобождение гистамина цельной крови в присутствии лекарственного препарата хорошо коррелирует с кожными тестами и специфическими IgE для NMBA, но не надежно для других препаратов. Более того, это дорого и требует высокий уровень технического оснащения. Польза от оценки сульфидопептидных лейкотриенов продуцируемых in vitro изолированными периферическими лейкоцитами после стимуляции аллергенным препаратом все еще требует дополнительной проверки, как для IgE-зависимых, так и для IgE-независимых DHRs. В случаях острых клиническийх реакций, измерение гистамина в крови может подтвердить вовлеченность базофилов и тучных клеток, вне зависимости от причины дегрануляции. Хотя тесты для гистамина коммерчески не широко доступны, тестом для триптазы является CAP FEIA. Тесты активации базофилов в проточной цитометрии считаются перспективными, и, в настоящее время, проверяются для определенных препаратов.

Для лекарственно-индуцированных II и III типов аллергических реакций, следующие тесты могут проводиться в некоторых центрах: реакция Кумбса, in vitro гемолитический тест, определение факторов (компонентов) комплемента и циркулирующих иммунных комплексов. Исследования вовлеченности Т-клеток (лимфоцитарной трансформации/активационные тесты) остаются областью исследований только нескольких лабораторий с опытом DHRs, тогда как результаты коммерческих лабораторий в целом не надежны. Поиски генетических маркеров могут оказаться полезными, так недавно были открыты несколько сильных генетических связей между экспрессией определенных HLA аллелей и склонностью к специфическим формам DHRs. (Таблица 4). Для препарата абакавир (abacavir) ассоциация между экспрессией B*5701 и DRESS подсказало развитие предиктивной диагностической стратегии и изменения маркировки в инструкции к препарату. То же самое сейчас действительно и для карбамазепина у Ханских Китайцев и аллели В*1502. Положительное предиктивное значение полиморфизма обнаруживают колебание в широких пределах. (Таблица 4) и может не всегда приводить к простой и очень успешной прогнозируемой тактики для абакавира и B*5701 (R10, Evidence A).

Принципы лечения лекарственной аллергии

Острые аллергические реакции.

Анафилаксия должна лечиться быстро и надлежащим образом, а все подозреваемые препараты должны быть отменены.

Когда пациенты имеют неанафилактические состояния и осматривается во время реакции, то подозреваемые препараты должны быть отменены, если риск продолжения приема препарата перевешивает его пользу, и всегда, если присутствуют опасные/тяжелые симптомы. (Рисунок 2). Естественно, во время острой фазы тяжелой отсроченной DHR, предполагаемый препарат, так же как все "менее необходимые" препараты должны быть отменены незамедлительно для того, чтобы улучшить прогноз.

Поддерживающая терапия для отсроченной DHRs не описывается в имеющихся руководствах по лекарственной аллергии, но может быть найдена в общих обзорах.

Индивидуальные профилактические исследования.

Точный диагноз DHRs обеспечивает более целенаправленные профилактические меры. Вне зависимости от интенсивности клинических реакций, состояние гиперчувствительности демонстрируемое к определенному препарату связано с возможностью более тяжелых реакций в будущем. Индивидуальные исследования включают вопросы (проблемы) записи в истории болезни с указанием виновного агента, вставка аллергии во вкладку электронной истории болезни, составление списка препаратов, которые следует избегать, а также список возможных альтернатив. Эти списки являются лишь ориентировочными,  и должны быстро обновляться (R11, Evidence D). Исследование альтернатив путем DPTs может потребовать стационарного наблюдения, когда они принадлежат тому же классу препарата (R12, Evidence C). Опрос пациента (для выявления были ли в анамнезе лекарственные аллергии) должен проводиться у каждого пациента каждым клиницистом до назначения препарата, и важны как с точки медицины, так и закона. Пациента также просят сообщать о всех аллергиях до всех назначений и хирургических операций.

Профилактические меры в форме премедикации (например, медленная инъекция и предварительная терапия глюкортикостероидов и Н1-антигистаминов) – полезны в основном для неаллергических DHRs (например, для ванкомицина, некоторых NMBA, йодированных рентгеноконтрастных сред и химиотерапевтических средств) (R12, Evidence C). Кортикостероиды и Н1-антигистамины не надежно предотвращают IgE-зависимую анафилаксию.

Десенсибилизация.

Лекарственная десенсибилизация определяется, как индукция временного состояния клинической безответности/толерантности к соединению, ответственному за DHR. Несколько других терминов использовались в прошлом. Для охвата классических IgE- и не-IgE-опосредованных лекарственных десенсибилизаций, Practice Parameters ввели термин "индукция лекарственной толерантности". Кроме аспирина, DSACI руководства предлагают десенсибилизацию только  в отношении IgE-обусловленного механизма.

Возможность десенсибилизации должна всегда рассматриваться, когда виновный препарат важен и когда не существует альтернатив или они не удовлетворительны, как в следующих случаях: сульфанидамиды для ВИЧ-инфицированных пациентов, хинолоновые аллергии при кистозном фиброзе, серьезные инфекции при аллергии на бета-лактамы, антитуберкулезные лекарства, аллергия к противостолбнячной вакцине, гемохроматоз с аллергией к дефероксамину, таксаны, и соли платины в химиотерапии рака, моноклональные антитела используемые при тяжелых типах гематологических и негематологических новообразований, аспириновая и НПВС гиперчувствительность у пациентов, которым необходимы эти препараты для терапии как кардиологических и ревматических заболеваний – что является очевидным.

Не существует общепринятых протоколов для лекарственной десенсибилизации немедленной DHRs, а рекомендации руководств ссылаются на успешно применяемые существующие протоколы (R15, Evidence C). Для отсроченных DHRs литературные источники менее обширны и более противоречивы. По EAACI-DAIG/ENDA десенсибилизация в отсроченных DHRs ограничена неосложненными экзантемамы или фиксированными лекарственными сыпями, из-за непредсказуемости и ограниченных лекарственных возможностей в тяжелых DHRs. Десенсибилизация к аспирину, как терапевтическое вмешательство аспирин-обусловленного респираторного заболевания или назальных полипов, тогда как US Practice Parameter рекомендует ее только для тщательно отобранных астматических пациентов, основываясь на определенных опубликованных данных (R16, Evidence D).

Общие превентивные меры

Общие профилактические меры включают заявление в Комитет по Безопасной Медицине. Заявление DHRs ведет к публичным расследованиям и решениям. Некоторые успешные примеры правильных докладов: правила, касающиеся приема пенициллинов во время кормления животных, отзыв с рынка глафелина (glafeline), переформирование пропофола (propofol), чтобы устранить необходимое для Cremophor EL (касторовое масло) и его замена другими липидами, и предупреждения, касающиеся абакавира, карбамазепина и невирапина.

Неудовлетворенные потребности

Неудовлетворенные клинические потребности.

Реакции лекарственной гиперчувствительности имеют существенное влияние на клиническую практику, разработку препаратов и затраты здравоохранения. Тем не менее, эпидемиологических исследований для повышения понимания и развития диагностических прогностических тестов, все еще имеется в ограниченном числе.  Эпидемиологические факторы риска для DHRs еще не достаточно хорошо охарактеризованы, и могут подвергаться влиянию региональным/национальным различиям в назначении препаратов и генетических маркерах. Все лекарственные препараты могут вызывать DHRs, но частота и факторы риска для отдельных препаратов остаются главной неудовлетворенной потребностью. Например, одновременное назначение диклофенака и противоязвенных препаратов может создать новый потенцирующий фактор, так же как прием продаваемого без рецепта фолкодин (pholcodine) привести NMBA нидуцированной анафилаксии. Для большинства препаратов аллергогенная детерминанта не известна. Недостаток полного понимания механизмов DHR , вероятно объясняет низкую чувствительность многих кожных тестов и in vitro исследований. Существует множество примеров, когда существующие тесты были отрицательны, и это было связано назначением ненадлежащего антигена. Точное определение аллергенной детерминанты критически важно, это позволяет лучше предвидеть кросс-реактивность и обеспечивает практикующих врачей инструментами для кожного тестирования, биомаркерами и биологической диагностикой. Лучшее понимание вирус-лекарственного взаимодействия также критично важно. Наличие и применения соответствующих вирусных тестов является предпосылкой для лучшей оценки роли вирусной инфекции в DHRs.

Генетические различия будут влиять на индивидуальные ответы к препаратам и на пути, которыми они обрабатываются или действуют в организме. Эти различия могут также объяснить, почему некоторые препараты влияют на иммунные реакции только у меньшинства лиц. Генетические различия активности ферментов и транспортных структур могут быть ответственными за изменения в адсорбции, транспортировке, метаболизме и экскреции препаратов. Некоторые генетические варианты 

ферментов, метаболизирующих препараты (фармакогенетика) связанных с окислением, конъюгацией и гидролизом (цитохром Р450, глюкуронилтрансфераза, глутадион S трансфераза), ацетилированием;

лекарственных рецепторов и эффекторных белков;

генов, контролирующих иммунный ответ, особенно для MCH молекул (иммуногенетика)

были ассоциированы с некоторыми DHR (Таблица 4)

Заключение

Диагноз DHRs часто сложный и требует тщательного подхода, вне зависимости от того, какой препарат вовлечен. Он остается в значительной мере клиническим, не без помощи определенных аллергологических тестов, которые доступны для некоторых классов препаратов. Провокационные тесты – золотой стандарт для определения текущей толерантности, но требуют опыта, тщательной оценки риска и доступны в ограниченных, высоко специализированных центрах, и применяются для подтверждения или исключения диагноза. Они не могут проводиться при тяжелых кожных реакциях.  Новые и достоверные биологические тесты для диагностики доступны всем клиницистам, и они необходимы для лучшего ведения этих пациентов. Недавно HLA типирование было представлено, как важный инструмент для определения в популяции склонных к реакциям пациентов. В виду диагностической неопределенности для большинства исследований побочных лекарственных реакций, эпидемиология DHRs не была полностью изучена.