Оценка новой и неотложной терапии атопического дерматита

Исследования показали, что АД - это заболевание, как с нарушением барьерной функции кожи, так и Тх2 - ведомое воспаление, которое ассоциировано с другими атопиями, включая пищевую и респираторную аллергию. (Рисунок). Эти данные важны для новых работ для разработки стратегии превентивных мер, ранних интервенционных мероприятий и облегчения АД. 

Рисунок: Сопутствующие пищевая аллергия и астма, экзема или кожная аллергия, или респираторная аллергия за предыдущие 12 месяцев среди детей младше 18 лет (%). 
Согласно данным Национального Статистического Центра Здоровья, Национальной Опросной Службы около 9500 детей младще 18 лет (3,9%) имели признаки пищевой аллергии за последние 12 месяцев. Данные за 10 лет (с 1997-2007) показали, что с пациенты с пищевой аллергией могут в 2-4 раза больше вероятность связанных сопутствующих заболеваний, таких как астма и другие аллергии. Почти 27% детей с пищевой аллергией имеют также атопический дерматит или кожную аллергию; 8% без пищевой аллергии имеют такие состояния. Более 30% с пищевой аллергией имеют респираторную аллергию; 9% без пищевой аллергии имеют респираторную аллергию. Данные также показали, что дети младше 5 лет имеют более высокие частоты пищевой аллергии в сравнении с лицами 5-17 лет, мальчики и девочки имеют одинаковую распространенность. 

Раняя терапия и профилактика АД

Исследования показали, что кожный барьер важное место, как для начало АД, так и в аллергической сенсибилизации к белковым антигенам.  
Согласно патогенетическим исследованиям показано, что повышенная трансэпидермальная потеря воды (TEWL) у детей ассоциирована с повышенным риском АД. Предварительное исследование, названное Барьерное Усиление для Профилактики Экземы (BEEP), проводимое, для определения возможности  раннего применения эмольянтов пациентами с высоким риском, которые могут назначаться младенцам. Первичная конечная точка предварительного была определена по определению, будет ли ребенок с клинически сухой кожей использовать эмольянты или не будет. Дети, первой группы получали ежедневно топические эмольянты с возраста 3 недель и продолжали на протяжении всего исследования. 
Несмотря на то, что это было маленькое по размерам исследование, и исследование не было спроецировано для определения профилактики и безопасности ежедневного применения эмольянтов, исследователи показали значительное снижение риска в развитии АД в группе детей использующих эмольянты. В дополнение, они обнаружили, что эмольянты хорошо переносились, и не было разницы в побочных эффектах среди группы детей использующих и не использующих их. 
 Другие авторы, также показали преимущественные результаты от применения эмольянтов с самого начала в младенчестве. Эти исследования получили продолжения в еще больших исследования с США и ОК, если они получат подтверждение безопасности и эффективности эмольянт-терапии, то этот простой, недорогой метод коррекции окружающей среды будет иметь потенциальное снижение глобальной нагрузки от аллергических заболеваний.  

Новая и неотложная терапия АД

Рационально развитие новых и неотложных методов лечения АД, направленных на блокаду известных воспалительных медиаторов. На сегодняшний день, цитокины были определены как важные элементы в патогенезе АД - те, которые высвобождаются из Тх2 клеток, а именно ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13, которые ассоциированы с увеличенной продукцией IgE и, впоследствии, c IgE сенсибилизацией. Однако, клиническая эффективность блокады специфических цитокинов или их воспалительных медиаторов должна проверяться отдельно для каждой молекулы. Например, хотя фактор некроза опухоли (TNF)  экспрессируется в коже и клетках костей, блокада ТNF не показала эффективность в лечении АД. Однако, несколько провоспалительных молекул вовлеченных в АД,  были определены обещающими в качестве терапевтических целей, а именно: фосфодистераза-4 (PDE-4), хемоаттрактант рецептор-гомологичная молекула, экспрессируемая на Тх-2 клетках (СRTh2), IgE, тимический стромальный лимфопротеин (TSLP), и несколько моноклональных АТ, которые блокируют ключевые цитокиновые пути во врожденном иммунном ответе (Тх2), включая альфа-цепи рецептора ИЛ-4/ИЛ-13, отдельно ИЛ-13, ИЛ-22, и ИЛ-31. 
Хотя определенное число новых агентов для лечения АД на данный момент находятся на стадии разработки, эта статья обращается только к тем, которые находятся на стадии III клинических испытаний, и были завершены или близки к этому. (Таблица) 

Новые и разрабатываемые лекарственные препараты для АТ: агенты в фазе II или фазе III клинических испытаний

Соединение	Механизм действия	Режим назначения
На данном этапе завершена фазе III
Crisaborole	Ингибитор PDE-4	Местно
Dupilumab	Антагонисты альфа-цепи рецептора ИЛ-4/ИЛ-13	Подкожная инъекция
На данном этапе завершена фаза II
Apremilast	Ингибитор PDE-4	Орально
Fevipiprant (QAW039)	Антагонизм CRTh-2	Орально
ILV-094	Антагонизм ИЛ-22	В/в инфузия
Lebrikizumab	Антагонизм ИЛ-13	Подкожная инъекция
Ligelizumab (QSE031)	Антагонизм IgE	Подкожная инъекция
Nemolizumab (CIM331)	Антагонизм рецептора ИЛ-31	Подкожная инъекция
OPA-15046	Ингибирование PDE-4	Местно
Q301	Антагонизм CRTh2	Местно
Tezepelumab (AMG157)	Антагонизм TSLP	В/в инфузия
Tralokinumab	Антагонизм ИЛ-13	Подкожная инъекция
Ustekinumab	Антагонизм p40 ИЛ-23	Подкожная инъекция

CRTh2 - хемоаттрактант рецептору-гомологиченой молекулы, экспрессируемой на Тх2. TSLP - тимический стромальный лимфопротеин.

Источники: ClinicalTrials.gov. Lauffer F, Ring J. Target-oriented therapy: Emerging drugs for atopic dermatitis. Expert Opin Emerg Drugs. 2016;21:81-89. Eczema Therapies in Development; National Eczema Association. https://nationaleczema.org/research/phases-drug-development. Accessed May 19, 2016.

Ингибиторы PDE-4

C 1996 исследования показали, что активность PDE увеличивается, а уровень циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) уменьшается в периферической крови больных АД. Цель ингибирования PDE - это увеличение уровня цАМФ и снижение высвобождения цитокиновых медиаторов. Как местные, так и системные PDE-4 ингибиторы были исследованы в лечении АД.

Местный ингибитор PDE-4, кризаборол, интегрируется в кольцо бора циклической структуры этого агента. Это низкомолекулярное соединение эффективно проникается через кожу и достигает целевых клеток. В дополнение к бору, полагают, увеличивает стабильность и оказывает влияние на способность кризаборола связываться с целью и его селективность. 
Бор - это химический элемент, присутствующий в высокой концентрации в распространенных продуктах (горох, миндаль, пекан и яблоки); уровень кожной адсорбции бора одинакова для кризаборола и диетического приема бор-содержащих продуктов. 
Во II фазе открытого исследования, Том и коллеги, изучали безопасность, переносимость и фармакокинетический профиль 2% мази кризаборола на 23 взрослых, в возрасте от 12 до 17 лет, с АД вовлекающим от 10% до 35% поверхности тела. Пациенты наносили мазь дважды в день на пораженные участки, на протяжении 28 дней.
Один пациент прекратил исследование, из-за аппликационного дерматита. Аппликационная боль (у трех пациентов) и назофарингит (у трех пациентов) - были наиболее распространенными побочными эффектами; 19 побочных эффектов отмечались у 10 пациентов. Эффективность измерялась по  шкале Investigator's Static Global Assessment (ISAGA) и шкале тяжести и симптомов АД. Оценка на 29 день показала, что у 8 пациентов (35%) достигла по шкале ISGA  значения 1 и ниже, что значит улучшение 2-й степени; а средняя площадь поверхность тела при лечении снизилась до 8,2% со средней линии 17,6%. Образцы крови на фармакокинетику собирались на 1,2,4,6,8 и 9 дни. Никаких значимых лабораторных аномалий, ассоциированных с лекарственным препаратом отмечено не было, отмечался минимальный уровень скризаборола. 
Два исследования фазы III 2% мази кризаборола были завершены, они включали в себя более, чем 1000 пациентов получаемых лечение изучаемых препаратом и 500 пациентов с наполнителем. Средний возраст пациентов был 12 лет (диапазон от 2 до 80 лет). 1/3 вовлеченных пациентов имела мягкую форму АД, а 2/3 умеренную; средняя пораженная ППТ около 20%.
Первичная конечная точка для успешного лечения (чистая или почти чистая кожа, плюс улучшение на 2 степени, со статистически значимой разницей между двумя группами) была достигнута в двух III фазах. Раннее отделение кризаборола против наполнителя наблюдалась на 8 день, и продолжалось, на протяжении всего курса изучения. Улучшение в других объективных признаках экземы были статитистически выше, чем в наполнителе. 
Побочные эффекты наблюдались в 11%, включая АД, аппликационная боль - в малом проценте паципентов, аппликационная инфекция. 
На сегодняшний день длительное исследование, занимаемое 1 год - занимаемые после заполнения III фазы исследования - показали кризаборол имеет хорошую переносимость и низкий уровень побочных эффектов. Аппликационная боль имело место. Несущественные побочные эффекты были доложены, связанные с терапией. Важно, никаких признаков атрофии, телеангиоэктазии или гипопигментации на месте применения 2% мази кразаборола. Другие топические агенты PDE-4 находятся на ранних стадиях разработки.
Оральный PDE-4 ингибитор, апремиласт, на данный момент одобрен FDA для лечения псориаза, исследовался в двойном открытом исследовании фаза II, для оценки, может ли блокада PDE-4 вызывать воспалительный цикл при АД. В одном исследовании 10 пациентов с контактным и АД - показало, что исследование было безопасно, но результаты по эффективности авторы описали как "минимально эффективными". Во втором исследовании Самрао и коллеги обнаружили обещающие результаты по клинической эффективности, исследование фаза II  было завершено в феврале 2016 результаты еще не опубликованы.

Антагонисты альфа-цепи рецептора интерлейкина-4

Дупилумаб, подкожно назначаемый анти IL-4R α антитело, ингибирует сигналы ИЛ-4 и  ИЛ-13, путем отключения альфа-субъединицы рецептора ИЛ-4. Этот агент показал обещающие результаты в I и II фазах исследований у взрослых с АД.

Тачи и коллеги провели рандоминизированное, плацебо-контролируемое, доза-определяющее исследование на 16 недель в фазе IIb клинических испытаний, изменяя как дозу, так и частоту назначения препарата. Всего участвовало 380 пациентов с умеренной и тяжелой формой АД с симптомами, Которые адекватно не контролировались топическими препаратами, были разделены на 6 групп получающих по 300 мг дупилумаб каждую неделю (n=64), каждые 2 недели (n=63), или каждые 4 недели (n=65); или 200 мг каждые 2 недели (n=61), 100 мг каждые 4 недели (n=65) и плацебо (n=61); 379 пациентов получили как минимум 1 дозу изучаемого препарата.

The Eczema Area and Severity Index (AESI)  на 15 неделю показал 73% улучшение в группе высоких дозировок (т.е. 300 мг каждую неделю); против 18% с плацебо группой (р<0,0001). Однако, более низкие дозировки были также ассоциированы с существенным улучшением (p<0,0001) в сравнении с плацебо, хотя с пропорционально более низким процентом AESI улучшения. Самая низкая дозировка 100 мг еженедельно - EASI улучшение было равно 44%.

Соответствующие, ассоциированные с лечением побочные эффекты были получены для дупилумаба и плацебо группы: 81% против 80% ретроспективно; тяжелые были отмечены в 4% группы дупилумаб, против 7% в плацебо. Число инфекционных осложнений было низко в обоих групп. Одно, инфекция простого герпеса была отмечена у 26 из 318 пациентов (8%) в группе дупилумаба и 1 на 61 (2%) в группе плацебо.

Похожие результаты показало два 16 недельных исследования LIBERTY AD SOLO 1  и LEBERTY AD SOLO 2, в которые было вовлечено 1379 пациентов с неадекватно контролируемым топическими агентами АД.

Ингибиторы ИЛ-13

Интерлейкин 13 экспрессируется с высокой концентрацией в коже АД. Полиморфизмы гена ИЛ-13 ассоциированы с повышенным риском АД. Рациональным считается развитие лебрикизумаба и тралокинумаба, ИЛ-13 ингибиторы. Оба препарата на данный момент в фазе II исследований.

Тимический стромальный лимфопротеиновый антагонист.

Тезепелумаб - ингибитор тимического стромального лимфопротеина (TSLP), на данный момент находится на стадии II клинических испытаний. TSLP  индуцирует экспрессию ИЛ-4, вызывая усиление Тх2 ответ

Витамин D

Известно, что кателицидины находятся в дифитном состоянии у пациентов с АД, а витамин Д может индуцировать экспрессию врождненных кателицидинов в коже, хотя литература приводит смешенные данные по механизму его действия. 

Добавки мелатонина.

Чанг с коллегами изучали возможную роль мелатонина в эффекта на сон и тяжесть заболевания АД в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, с 48 детьми с 5% ППТ. Назначение мелатонина было сделано по 3 мг/день на протяжении 4 недель, с двух недельным вымыванием и переходом на другую стадию.  Первичные исходы оценки были по школе SCORAD. Вторичные включали вариации сна, такие как насколько поздно он наступал и снижение мобильности во время сна. Исследователи доложили о существенном улучшении по шкале SCORAD   (95% CI, -13,7 до -4,6; Р<0,001) при применении мелатонина. Улучшение сна также было выражено в снижении как длительности засыпания и мобильности во время сна.

Необходимо отметить, что улучшение сна с мелатонином отмечается в любой популяции, этот эффект не рассматривается специфично к АД.
 Оценивая длительность и безопасность терапии АД

Топические кальцейнериновые игбититоры (TCIs) были одобрены FDA в 2001 и 2002 годах - такролимус и премикролимус соответственно, как терапия второй линии пациентов с АД в возрасте от 2 лет и старше. В 2006 году FDA потребовало писать на обоих упаковках предупреждающее упоминание, что их применение связано с возможным теоретическим риском малигнизации. 

Последующее встреча  FDA Педиатрический Рекомендательный Совет в 2003 году, во время которой было зарегистрировано два 10 летних проспективных исследования для отслеживания малигинизации у пациентов с АД получающих лечение TCIs: APPLES для такролимуса начато в 2005 году и  PEER начато в 2004 году. В первом зарегистрировано около 8037 пациентов, в во втором 8000 пациентов. Которые планируются закончиться к в 2022 и 2017 годам

Спустя десятилетие множество эпидемиологических и клинических исследований не подтвердили ассоциацию между TCIs и малигнизацией, включая лимфому. Среди которых было опубликовано в 2013 году Siegfried и коллегами, которые не подтвердили эту связь, это было пятилетнее исследование, в которое было вовлечено 2418 детей с возрасте от 3 и 12 месяцев, группа сравнения была дети, которым назначали местные кортикостероиды. Безопасность профиля была в обоих группах одинакова, и не было признаков нарушения гуморального или клеточного иммунитета в обоих группах. Авторы поддержали назначение пимекролимуса, как терапия первой линии в мягком и умеренном АД у детей с возраста 3 месяцев.  

Luger и коллеги недавно опубликовали консенсунс статей, в которой проводится обзор литературы по приему TCIs (которые в основном ссылаются на пемекролимус), и заключили, что эти агенты безопасны и эффективны в лечении АД у детей с возраста 3 месяцев. 

Местное назначение отбеливающих ванн показало, как противоспалительные, так и противоинфенкционные свойства. Определяя их, как профилактические в инфицировании и снижающие воспаление. 

Источник: globalacademycme.com/dermatology • New Treatment Paradigms in Atopic Dermatitis: Understanding and Incorporating Recent and Emerging Therapies

Обновление эпидемиологии, диагностики и течения атопического дерматита

Факторы риска окружающей среды для АД - взгляд на распространение заболевания.

Атопический дерматит (АД) - оценивается, между 15% и 20% среди детей в развитых странах. Данные среди взрослых больных оцениваются между 1% и 10%, по данным разных исследований. Превалирование АД  среди детей увеличивается в развивающихся странах, там эти цифры достигают от 20 до 30% в некоторых популяциях. Причины более высокой распространенности среди детей не известны, но широкоформатные исследования предполагают, что некоторые факторы окружающей среды могут быть ответственны.  

Городской/Сельскохозяйственный градиент

Количество исследований из разных стран и регион отмечают увеличение АД среди популяции, и наличие градиента среди городского/сельского превалирования. Schram и коллеги проанализировали 26 исследований и определи о наличии "некоторых доказательств" более высокого риска АД среди городских жителей, в отличие от сельских. В 40 наиболее популярных городских областей в мире, преобладание АД наблюдается среди 6- и 7-ми летних детей, существенно увеличивается в период около 13 лет, с 23,9% в 1994 до 26,3% в 2002, и до 29,8% в 2007. Тайваньские авторы полагают, что генетические вариации среди популяции не могли измениться за такой промежуток времени, и поэтому "факторы окружающей среды вероятнее всего ответственны за рост заболеваемости" АД. 
В китайском исследовании кросс-секционное исследование дошкольников показало превалирование АД на 8,3%, с существенно более высокой распространенность среди городской среди (10,2%), по сравнению с отдаленными от города областями (4,6%). 
Специфичные факторы, ответственные за превалирование АД в городской среде по сравненью с сельской, до сих пор не определены. Некоторые исследования полагают, что воздействие микробов, обнаруженных в сельскохозяйственной среде защищают иммунную систему от Тх2 -клеток гиперактивности. McFadden и коллеги доказывают, может ли низкодозированное воздействие хемикатов на эпительную и эпидермальную поверхность провоцировать Тх2-ответ. Thyssen c коллегами предполагают, что недостаток воздействия УФ-излучения может служить дополнительным вкладом в повышение развития АД, учитывая благоприятный эффект от УФ-излучения на эпидермальное функционирование и воспаление. 
Более недавнее исследование Kathura и Siverberg, изучали корреляцию между мелкими частицами загрязнения воздуха, климатом и детской экземой в популяции США в возрасте до 17 лет. Исследователи оценивали замеры загрязнения воздуха и уровень озона в 2006-2007 по данным Агенства по Охране Окружающей среды США и замерами влажности, индексами УФ-излучения и уровнем осадков по данным Национальной Климатического Центра Данных. Эти исследователи обнаружили цифры значительной ассоциации между этими различными факторами и АД, но требуются дальнейшие исследования для верификации и дальней характеризации этих находок. 

Взаимодействие между генетикой и окружающей средой.

Пациенты, кто является носителем филаггрин-лишенной-функции (FLG null) мутации имели более высокий риск развития АД, по сравнению с лицами без этой мутации. FLG мутации вызывают потерю FLG  протеина, как минимум в 50%, ведя к множественным биофизиологическим дефектам кожного барьера, включая, включая повышенный pH, дезорганизованный роговой слой, сниженное содержание липидов, и повышенную трансэпидермальную потерю воды. (TEWL). 
Однако, не у всеx детей с FLG дефектом развивается АД, и когортные исследования исследуют комплекс взаимодействий между окружающей средой и FLG-статусом. Например, владельцы кошек имеют повышенные вредоносные эффекты на мутации FLG, тогда, как владельцы собак, наоборот, защитный. Другое когортное исследование  подтвердило важность FLG как предиктора АД, но демонстрирование дисфункции барьерной функции на ранних этапах жизни (такие как, повышение TEWL в возрасте от 2 дней до 2 месяцев), имело наисильнейший предиктор развития АД, независимый от FLG статуса. Эти данные предполагают факторы окружающей среды, влияющие на барьерную функцию, которые вместе с генетическим профилем пациента, могут определять риск развития АД. Подобное когортное исследование в японской популяции среди детей продемонстрировало раннее TEWL, как сильный независимый предиктор АД. 

Нарушение кожного барьера активирует адаптивные оповещающие системы: несколько цитокинов было идентифицировано в этом процессе, включая ИЛ-33, тимический стромальный лимфопротеин  TSLP, ИЛ-25, толл-подобные рецепторы и другие воспаление активирующие сигналы. У генетически чувствительных лиц, активация адаптивного иммунитета приводит к проявлению признаков АД. 
Другим важным достижением было открытие врожденные лимфоидные клетки типа 2 (type 2 innate lymphoid cells (ILC2s), "первые ответчики" в коже. В 2010 году несколько групп одновременно описали, которые потом назвали nuocytes, и способные к секреции ИЛ-13. Позже, выяснилось, что ILC2s  способны секретировать ИЛ-25, другой ключевой цитокин. 
Более недавние данные показали, что массивные популяции ILC2s представлены в коже пациентов с АД, также как и у лиц с БА и назальным полипозом. Saunders и коллеги, позже охарактеризовали роль ILC2s в атопическом марше. Эта группа обнаружила, что у мышей, дефицитных по развитию FLG кожное воспаление аналогично атопическому дерматиту (движется врожденным иммунитетом), позже развивается нарушение функции легких (процесс адаптивного иммунитета). Эти исследователи показали, что в отсутствии развития адаптивного иммунитета, FLG-дефицитные мыши имеют спонтанное, АД-подобное кожное воспаление, при отсутствии поражения легочной функции. 
Недавние публикации  Jarrett и коллег, сфокусированных на ILC2s пояснили роль CD1a. CD1a-положительные клетки кожи имеет пониженную регуляция FLG; отмена FLG-иммунной супрессии приводит к CD1a-контролируемому воспалительному процессу. В дополнение, это исследование показало, что аллергены домашней пыли (Der p1 и  Der p2) регулируются  CD1. Эта работа выявила как дополнительный патофизиологический механизм, так и другую терапевтическую цель. (В настоящее время CD1a антитела доступны, но их применение ограничено резистентностью гистиоцитоза клеток Лангерганса). Важно понимать и другой механизм взаимодействия между "оповещающего" кожного барьера, ведущего к активации ILC2 и скоплению в коже с экспрессией ИЛ-13 и последующим рекрутингом активированных Т-клеток, вызывающее дальнейшую ИЛ-13/ИЛ-14 экспрессию - ведущий путь в этом заболевании. Анализ транскрипции mRNA выявил превалирование ИЛ-17 в повреждении хронического АД, и его эффект особенно виден среди азиат.  

Картина заболевания

Морфология

Морфологически АД представляется классическими признаками эритемы, папалами, лейхенизации, экскорикациями, сочения и образования корок. Эта классическая картина может варьировать у пациентов в зависимости от цвета кожи. Например, более темный тип кожи, лихенизация может напоминать плосковершинные лихеноидные папулы, а фолликулярная акцентуация и гипер- и гипопигментация - встречаются чаще всего. В дополнение, серовато-белая декорализация (иногда называемая, как "пепельная" кожа) - является манифестацией ксероза и, возможно, ихтиоза вульгарис. 

Форма АД

При классической конфигурации АД представлен плохо очерченными папулами и бляшками; однако, АД может также иметь хорошо отчерченную нумуллярныю кофегурацию, напоминающую нуммулярный дерматит. Истинный нумулярный дерматит, не связан с атопическим заболеванием, и не характерен для детей. 

Возрастная специфика распространения АД

У детей АД обычно начинается лица, двигается эксцентрично и становится акцентированным со временем на локтевых и подколенных ямках. (Рис.1). У взрослых, лично обычно вовлечено, и характерна периокулярная область. Не понятно, разница распространения отражает ли разницу в патофизиологии и в прогнозе и/или требует ли разное признаки распространения разных подходов в лечении. 


А. Дети младше 2 лет, с признаками АД, которые в начале появляются на волосистой части головы, лбе и лице (типично щеки), затем распространяется эксцентрично на поврехность конечностей. В. Более страшие дети, АД более сконцентрироватн на сгибательных поверхностях: шея, локти, подколенная ямка, запястья, щиколотки. С. Взрослые, АД обычно распростраянется на лице, часто на периокулярной области, кистях рук, сгибательные поверхности шеи, рук и ног. 

Недавно Werfel и коллеги описали подтип АД у взрослых, который характеризовался ухудшением дерматита, провоцирующегося аллергенами окружающей среды. Эти авторы доложили, что воздействие загрязненного воздуха, было ассоциировано с обострением экземы в области головы и шеи. Не существует клинических исследований, определяющих какой-либо специфический терапевтический подходов для таких пациентов. Некоторые слабые данные предполагают, что оральные антифунгальные агенты могут помочь пациентам с преимущественно головным и шейным проявлением болезни, такие как   Malassezia  - было предположено, играет роль в его клинике.  

Подсказки для дифференциальной диагностики

Дифференциальная диагности АД хорошо известная в педиатрической дерматологии. (Таблица). Этот список важен для оценки морфологии и распространения повреждений, которые типичны для АД, и которые не отвечают на терапию, и которые имеют в анамнезе значимое инфекционное заболевание, или случаи задержки развития. 

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ АД

Аутосомно-рецесссивный гипериммуноглобулин Е синдром
Доброкачественный сефалический гистоцитоз
Контактный дерматит (ирритантный или аллергический; возможно банные продукты, увлажнители)
Кожная Т-клеточная лимфома
Иммунодисрегуляция, полинейроэндокринопатия, энтеропатия, Х-связанная (IPEX) синдром
Гистоциз клеток Лангергана
Нетертон синдром (Netherton) (тяжелая эритродермия, отставание в развитии)
Нуммулярный дерматит
Псориаз (сыпь пеленочного распространения, не характерного для типичного АД)
Педиатрическая инфекция простого герпеса
Часотка (папулярная и нодулярная, поражает ладони и подошвы)
Себоррейный дерматит
Тяжелый комбинированный иммунодефицит (SCID)
Инфекция Staphylococcus aureus
Синдром Висотта-Алдрича (нарушение свертывания, низкий уровень тромбоцитов)
Дефицит цинка

Тяжесть заболевания

В большинстве случаев в педиатрии - она мягкая; согласно данным поппуляционных исследований, до 1/3 пациентов наблюдается от умеренной до тяжелой степени АД. Тяжесть АД у более взрослых пациентов и взрослых предполагалась будет носить более тяжелый характер, однако эти данные не подтвердились.
Факторы, которые определяют тяжесть заболевания неясны, но существующие данные указывают, что ранний возраст начала - один из них, а появление симптомов до 1 года - является сильным предиктором тяжелого АД. Другие важные предикторы, это FLG мутация и сопутствующая  IgE сенсибилизация.

Течение заболевания

Несмотря на то, что большие когортные исследования выявляют что большинство детей с АД не имеют персистирующего заболевания при взрослении, истиннная ремиссия сложно определяется во время больших заболеваний. По меньшей мере, у небольшой подгруппы пациентов из когорты в исследовании заболевание "возвращается", имеет устойчивую  атопическую тенденцию, которая, при взрослении, манифестирует периодическими симптомами и признаками.  Эта группа включает взрослых, которые имеют "чувствительную кожу", но так как они не имеют актвиных экзематозных симптомов и признаков, им при взрослении не диагностируют АД.

Сопутствующие заболевания

В течении АД проявляется не только воспалительным заболеванием кожи, но и может включать другие сопутствующие заболевания. Несколько традиционных для АД коморбидных состояний обычно распознаются: аллергическая астма, аллергический ринит и пищевая аллергия. Дети с АД имеют по меньшей мере двукратный риск для этих заболеваний. Риск развития сопутствующий заболеваний обычно ассоциирован с тяжестью кожного заболевания. 

Признаки пищевой аллергии у пациентов с АД

Пищевые аллергии - это наиболее частые аллергии у детей с АД, обычно они включают коровье молоко, куриные яйца, арахис, пшеницу, фундук и рыбу. У детей с АД пищевая аллергия превалирует на 15% по сравнению с общей популяцией (поппуляционное исследование в США).

Риск пищевой аллергии среди детей с тяжелым АД

По оси абсцисс - Продукт, по оси ординат - Случаи АД в первый год жизни .  Левый столбец - коровье молоко, центральный - яйцо, правый - рыба.
Brown и коллеги показали, что FLG -потеря мутация была сильно ассоциирована с IgE-вызываемой аллергией на арахис, и эта связь остается сильной и для сопуствующего АД. 

АД и инфекционные заболевания

Пациенты с АД имеют повышенный риск кожных инфекционных заболеваний, в первую очередь  организмами  Staphylococcus. У них также имеется тенденция к более тяжелой инфекции герпесами, паппиломавирусами, контагинозными моллюсками и  Malassezia. 

Ассоциация между АД и ожирением

Ретроспективное исследование 414 детей и взрослых (в возрасте от 0 до 21 года) и 828 в контрольной группе позволило сделать вывод, что дети более склонны к АД, если у них ожирение появляется с возраста до 2 лет и длится более 2,5 лет. Авторы исследования также отметили, что дети с ожирением имеют более тяжелую форму АД. Другие контролируемое исследование в взрослой популяции, включающее 2090 пациентов аллергической клиники, продемонстрировало большее распространение АД среди пациентов с ожирением и не увеличивалось у пациентов с ожирением и астмой, аллергическим риноконъюнктивитом, или пищевой аллергией, без коморбидного АД.

Другие сопутствующие заболевания

Некоторые исследования предполагают, что такие сопутствующие заболевания АД могут включать гиперактивный/дефицит внимания синдром, аутизм, тревожное расстройство и депрессия. Зуд и нарушение сна могут приводить к преждевременной диагностики психического заболевания, которое разрешается при адекватном контроле кожного заболевания.

И в дополнение, другие заболевания, которые встречаются по некоторым данным: гипертоническая болезнь, кардиоваскулярная болезнь, ревматоидный артрит, остеопороз, проблемы с зубами, алопеция, витилиго. Но их ассоциация должна быть рассмотрена в дальнейших исследованиях.

Заключение

АД - это комплексное заболевание, вовлекающее барьерную функцию кожи и воспаление кожи. Имеет городской градиент в эпидемиологических исследованиях. Интересно, что атопические и неатопические сопутствующие заболевания также имеют тенденцию к увеличению. 

Последние клинические исследования, такие как LEAP показывают, что раннее антигенное воздействие некоторыми пищевыми аллергенами у пациентов с тяжелыми формами АД, может значительно снизить нагрузку на пищевую аллергию. 

ЭХО-КГ классификация гипертонического сердца

Степень I  Диастолическая дисфункция ЛЖ
Степень II Диастолическая дисфункция ЛЖ в сочетании с его гипертрофией
Степень III Застойная СН (примерно соответствующая ХСН  II-III ФК) при нормальной фракции выброса ЛЖ ( ≥50 %)
Степень IV Застойная СН со сниженной фракцией выброса ЛЖ ( < 50%).

Изолированная желудочковая некомпактность или некомпактность миокарда левого желудочка

Изолированная желудочковая некомпактность или некомпактность миокарда ЛЖ - врожденная кардиомиопатия, характерной чертой которой является наличие многочисленных перемычек (балок) и трабекул, или множественных аномальных хорд (более трех) в полостях сердца с наличием между ними межтрабекулярных полостей, выстланных изнутри эндокардом и сообщающихся с полостью ЛЖ в сочетании с истонченным или нормальным компактным миокардом. Глубокие межмышечные трабекулы образуют благоприятные условия для замедленного и турбулентного движения крови в них, что увеличивает риск образования тромбоэмболических осложнений, при этом частота тромбообразования у детей не так высока, как у взрослых.
"Золотым стандартом" в первичной диагностике НМЛЖ является ЭХО-КГ, которая позволяет визуализировать все структуры сердца, а также оценить количественную оценку функции миокарда. Стенка НМЛЖ состоит из двух слоев - тонкого компактного эпикардиального слоя и толстого некомпактного эндокардиального слоя. Некомпактный слой представлен утолщенным и трабекулами с глубокими межтрабекулярными пространствами в области апикальных и средних сегментов нижней и боковых стенок ЛЖ.
Большинство авторов предлагают использовать диагностические критерии НМЛЖ, которые предложили E.Oechslin и соавт.
1) Отсутствие сопутствующей патологии сердца, приводящей к изменению структуры миокарда;
2) Выявление двухслойной структуры утолщенной структуры ЛЖ - компактного эпикардиального и некомпактного эндокардиального;
3) Наличие многочисленных чрезмерно выступающих трабекул с глубокими межтрабекулярными пространствами;
4) Выявление межтрабекулярной прерывистости при цветном допплеровском исследовании.
Диагноз НМЛЖ ставится при отношении N/C 2, N - некомпактный, С - компактный слой. Измерения проводят в конце систолы из парастернальной позиции по короткой оси.
У детей выделяют 3 типа НМЛЖ:
1) лакунарный (который встречается наиболее часто);
2) губчатый;
3) смешанный.
Лакунарный представлен сетью хорошо визуализирующихся при ЭХО-КГ трабекул с широкими, глубокими лакунами. Для него характерно нарушение систолической и диастолической функции ЛЖ.
Губчастый тип представлен чередованиями множества мельчайших лакун и трабекул, трудно отделяемых друг от друга.
При смешанном типе некомпактный миокард сочетает в себе признаки обоих типов.
Ремоделирование сердца впоследствии может осуществляться по типу дилатационной, гипертрофической или рестриктивной кардиомиопатии.

Лечение неспецифическое и симптоматическое, базируется на коррекции и профилактике трех основных клинических проявлений: 

1) сердечной недостаточности;

2) аритмий;

3) эмболических осложнений.
http://www.csmu.edu.ua/res/200928/Tmbv_2013_16_3(1)__55.pdf

История медицины

Афроамериканка Генриетта Лакс родилась в 1920 году, детство она провела у своего деда. И, надо сказать, детство это было не самым продолжительным и безоблачным. Уже в 14 лет после рождения второго ребенка (!), она вышла замуж за счастливого отца - собственного двоюродного брата. На фото она как раз со своим мужем-братом Дэвидом. Нарожав ему еще троих детей, она скончалась в возрасте 31 года от рака шейки матки. Вот такая печальная и не очень примечательная история. Но самое интересное началось после её смерти.

После лабораторного анализа образца её опухоли выяснилось, что клетки тканей Генриетты размножаются вдвое быстрее обычных. Мало того, у них не работает программа подавление роста, т.е. они могут делиться бесконечное количество раз. Бессмертные клетки HeLa (названные в честь их "хозяйки" первыми буквами ее имени и фамилии) фактически совершили революцию в медицине, они активизировали бурное развитие молекулярной биологии и позволили изобрести огромное количество лекарств. "Потомки" клеток опухоли Генриетты до сих пор используются в ключевых медицинских, фармакологических и косметологических исследованиях. А если бы все клетки, полученные от того самого образца опухоли Генриетты можно было собрать и взвесить, то их вес составил бы более 50 млн. тонн.

Инфекционный эндокардит.

Балтийский медицинский форум