Астма - это комплексный хронический синдром, в котором воспаление воздухоносных путей связано с различной степенью ограничения скорости воздушного потока и гиперреактивности.
Несколько процессов способствуют ограничению воздушного потока при астме, включая следующие:
- Бронхоконструкция, интенсивность которой зависит от причинного воспления воздухоносных путей
- Гиперреактивность дыхательных путей, которые ненормально реагируют бронхообструкцией на различные стимулы
- Подслизистый отек,
- Гиперсекреция слизистых и их закупорка,
- Структурные изменения легочных путей - известное как легочное ремоделирование, которые ассоциированы с прогрессирующим уменьшением легочной функции.
Бронхиальные гладкомышечные клетки сокращаются в ответ на аллергены и раздражители. Отек воздухоносных путей и воспаление вместе с гиперсекрецией бронхов, формирование слизистых закупорок, и ремоделирование воздуходных путей в дальнейшем ограничивающие поток воздуха - так астма становится постоянной, а воспаление делается более выраженным. Воспаление - это главный фактор тяжести гиперреактивности легочных путей; ремоделирование воздухоносных путей и дисфункция нейрорегуляции - это другие содействующие факторы. Активация структурных клеток и постоянные изменения в легких, которые вызывают обструкцию легочных путей определяют их ремоделирование. Более тщательное рассмотрение ремоделирования легочных путей рассмотрено ниже в этой главе.
Множественные механизмы в комплексе способствующие развитию астмы
Наше понимание астмы, как гетерогенного заболевания все еще развивается. Согласно недавнему Докладу Группы Экспертов Национальной программы Образования и Предотвращения астмы (2007), накопились данные существования нескольких различных фенотипов астмы, основанных на наблюдаемом отличии процесса воспаления у пациентов с астмой. Гетерогенность патофизиологических процессов, которые взаимодействуют и способствуют развитию астмы - имеют важные выводы для лечения.
Хорошо известно, что многие клеточные элементы играют роль в хроническом воспалении легочных путей, которым характеризуется астма: тучные клетки, эозинофилы, Т-лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы и эпителиальные клетки. Эти воспалительные клетки высвобождают медиаторы, которые запускают бронхоконстрикцию и способствуют ремоделированию легочных путей. Воспалительные медиаторы высвобождаются из лимфоцитов, тучных клеток, эозинофилов, нейтрофилов, дендритных клеток, слизистых клеток легочных путей и эпителиальные клетки.
Из всех форм астмы, аллергическая астма - наиболее хорошо изучена, известен и ее иммунопатогенез. Антительные иммуноглобулины Е (IgE) активируют аллергические реакции, которые вовлечены в развитие воспаления и поддерживают его постоянство. Поверхность тучных клеток содержит большое количество IgE-рецепторов. Когда эти рецепторы активированы антигеном, они высвобождают медиаторы, такие как гистамин и лейкотриены, которые вызывают острый бронхоспазм. Они также высвобождают провоспалительные цитокины, которые поддерживают воспаление в дыхательных путях.
Две субпопуляции лимфоцитов - Т-хелпер 1 (ТH1) клетки и ТH2 клетки, каждая с различным воспалительным профилем медиаторов и эффектами на функцию легких. Дисбаланс между ТН1 и ТН2 - рычагов иммунной системы, в сторону ТН2 подтипа, ведет к развитию аллергического воспаления: ТН2 клетки необходимы для IgE продукции, а дисбаланс между цитокинами ТН1 или ТН2 в сторону ТН2, вызовет гиперпродуктцию IgE. Смещение в ТН клеточной популяции от ТН1 в сторону ТН2 идет с эозинофильным воспалением. Дендритные клетки, фунционирующие как ключевые Аг-презентирующие клетки, взаимодействующие с аллергенами на поверхности дыхательных путей и мигрирующие в региональные лимфатические узлы, где они контактируют с наивными Т-клетками, чем стимулируют продукцию ТН2 клетками. ТН2 клетки высвобождают интерлейкин (ИЛ)-5 - мощный эозинофильный хемоаттрактант, который также регулирует поведение эозионофилов, включая аккумуляцию и активацию в легких.
Системный характер воспаления дыхательных путей.
За исключением Паучи-гранолоцитарной астмы, воспаление дыхательных путей - системного характера, и встречается во всех фенотипах астмы. Бронхоскопические исследования выявляют аномальные гистопатологические повреждения и инфильтраты воспалительными клетками у пациентов, вне зависимости от их тяжести.
Причина воспаления дыхательных путей - это не просто сокращение гладкомышечных клеток. Взаимодействие между нейронными механизмами, воспалительными клетками, воспалительными медиаторами и аномалиями гладкомышечных клеток, которые будут описываться. Объединяющий дефект, который объясняет все патологии, обнаруживаемые при астме отсутствует, и это затрудняет подходы к лечению. Более того, природа основного патогенеза не установлена. Хотя генетические основы для легочной гиперреактивности предполагаются, астма не только генетическая патология, но скорее комплексное мультигенное заболевание с сильным влиянием окружающей среды.
Связь с активными формами кислорода
Наличие специфических биомаркеров в выдыхаемом воздухе отражает измененные окислительно-воспалительные реакции у пациентов с астмой. В особенности, высокий уровень активных форм кислорода (АФК) - супероксида, перекись водорода и гидроксильные радикалы - были обнаружены в астматических легочных путях, и уровни АФК увеличиваются во время обострения астмы. Активированные легочные клетки воспаления (то есть эозинофилы, альвеолярные макрофаги и нейтрофилы) у пациентов с астмой продуцируют высокие уровни АФК. Повышенная продукция нейтрофов была обнаружена в коррелируемой связи с тяжестью реактивности дыхательных путей у пациентов с астмой, и нейтрофильные инфильтраты обнаруживаются у пациентов с астмой.
Оксид азота (NO) - другой активный метаболит, обнаруживается в высоком количестве в легочных путях больного астмой. NO, продуцируемый NO-синтетазой, все изоформы которой присутствуют в легких.
Новые данные показывают, что конечные продукты потребления NO - надежные маркеры воспаления дыхательных путей, с высоким уровнями, несмотря на терапию кортикостероидами, указывает на более тяжелую форму астмы (использование NO в качестве воспалительного мониторинга будет детально обсуждаться в главе 2).
Ремоделирование дыхательных путей: особенности и хронология
При астме, бронхолегочные эпителиальные и мезенхимальные клетки отвечают аномально на повреждение окружающей средой. Восстанавливающий ответ на повреждения также нарушен, подавление иммунопатологических реакций в генетически предрасположенных лиц, может предоставить больший доступ для ингаляционных аллергенов, ирритантов и вирусов к базальным клеткам, что вызывает воспалительные процессы.
При наличии астмы эпителий дыхательных путей подвергается структурным изменениям, известным как ремоделирование воздухоносных путей. Ремоделирование бронхолегочного аппарата, определяется как постоянная обструкция бронхов, несмотря на агрессивную противовоспалительную терапию. Патологические особенности ремоделирования включают возрастающее число гладкомышечных клеток, гиперплазии слизистых тканей, персистирующее хронические воспалительные клеточные инфильтраты, выделение факторов роста фибриногена, вместе с отложением коллагена и эластана. (Рисунок 1). Благодаря этим изменениями, базальная мембрана утолщается, которая является самым ранним индикатором ремоделирования дыхательных путей при астме. Действительно, несколько исследований продемонстрировали, что утолщение базальной мембраны уже присутствует у детей даже с мягкой формой астмы.
Рисунок 1: Клинические последствия ремоделирования дыхательных путей при астме.
Нормальный эпителий выполняет барьерную функцию, защищая базальные клетки от вдыхаемых аллергенов и ирритантов. Астма характеризуется потерей эпителия и утолщения базальной мембраны с отложением коллагена (Таблица 1). Утолщение слоя гладкомышечных клеток также имеет место, в результате гиперплазии и гипертрофии. В то же время, число секретирующих железистых клеток в эпителиальном слое увеличивается, субмикозный отек становится заметным, а повышенная секреция эндотелиального фактора роста сосудов способствует увеличению кровоснабжения, свидетельствующего, о хроническом повреждении эпителия. Повышенная хрупкость эпителия приводит к потере проницаемости и его барьерной функции, позволяя большему доступу вдыхаемых ирритантов к базальной мембране и подлежащих тканей. Поврежденный эпителий при астме обеспечивает продукцию цитокинов и факторов роста, как нарушенный ответ на повреждение. Эпитедермальный фактор роста также стимулирует секрецию поврежденным эпителием, а инфильтрация нетрофилами и другими воспалительными клетками идет как результат измененного воспалительного ответа.
Таблица 1. Патологическое особенности ремоделирования дыхательных путей
|
Увеличение массы гладкомышечных клеток
|
Гиперплазия железистых клеток
|
Стойкие хронические воспалительные инфильтраты
|
Высвобождение фиброгенных факторов роста
|
Отложение коллагена
|
Эластоцитоз
|
Source: Lang DM, Erzurum SC, Kavuru M. Asthma. In: Carey WD, ed. 2009 Current Clinical Medicine. Philadelphia, PA: Saunders Elsevier; 2009:2-17.
Респираторные вирусные инфекции являются другим повреждающим фактором окружающей среды. Поврежденный эпителий дыхательных путей с трудом элиминирует эти вирусы и они продолжают репликацию и разрушение эпителиальных клеток, провоцируя высвобождение медиаторов.
Фенотипы астмы.
Было описано четыре различных фенотипов астмы. Различные факторы по-видимому объясняют разницу между фенотипами астмы, включая разницу между генетической основой и воздействием факторов окружающей среды.
Эозинофильная астма.
Роль эозинофилов в дисфункции легочных путей спорна. В поддержку участия эозинофилов в этом является широкая корреляция между легочной эозинофилией и тяжестью астмы, существенное снижение уровня эозинофилии в мокроте и тканях при лечении кортикостероидами, и клиническое улучшение, наблюдаемое со снижением числа эозинофилов. При рассуждении об отсутствии участия эозинофилов в патогенетических процессах - это недостаточная эффективность анти-ИЛ-5 моноклональных антител в снижении гиперреактивности бронхов или симптомов астмы. Несмотря на это, наличие эозинофилов в дыхательных путях, служит маркером для стероидного реагирования.
Нейтрофильная астма.
Как уже упоминалось, воспалительные процессы при астме гетерогенны, и включают неэозинофильные формы астмы. Подкласс пациентов, не имеющих эозинофилов в дыхательных путях, но в место них наличествует повышенное число нейтрофилов. Активная нейтрофильная эластаза - характерная особенность астмы с нейтрофильным воспалением, в то время как, эозинофильная астма характеризуется активной матриксной металлопротеиназой (ММР-9), без свободной эластазы. Нейтрофилы в мокроте - говорят об агрессивной астме, которая ассоциирована с более высокой степенью ремоделирования легочных путей. Роль нейтрофилов в патогенезе астмы остается неизвестной, но их наличие является маркером астмы, рефрактерной к стероидной терапии.
Паучи-гранулоцитраная астма.
Паучи-гранолуцитарная астма - это астма, с отсутствием нейтрофилов и эозинофилов, с нормальным уровнем протеолитических ферментов ММР-9 и эластазы в мокроте. Уровни этих двух протеолитических ферментов обычно повышены при астме, и являются важными медиаторами тканевого ремоделирования и восстановления. Так как уровни этих ферментов нормальны при паучи-гранулоцитарной астме, то наличие аномального эпителия или подлежащих гладкомышечных клеток может само по себе вести к астматическому фенотипу без очевидного наличия или развития воспаления.
Стероид-рефрактерная астма.
Резистентность к кортикостероидной терапии представляет другой фенотип астмы. Хотя точный механизм стероидной резистентности остается неизвестным, недавние экспериментальные данные предполагают, что Тh17 клетки, действуют как медиаторы стероид-резистентного воспаления дыхательных путей.
Заключение.
Участие клеток ответственно за воспаление дыхательных путей, их гиперреактивность и бронхообструкцию то, чем характеризуется астма. Эпителий дыхательных путей, сам по себе участвует в патогенезе астмы, а как известно, активирует дендритные клетки. Различные фенотипы астмы поддерживают наличие различных, но перекрывающихся синдромов, которые составляют астму.
Тяжелая астма: определения и характеристики.
По оценке приблизительно 15% пациентов с астмой имеют тяжелое течение или заболевание, рефрактерное к стандартному лечению, включая кортикостероиды. Исследование: Эпидемиология и Национальная История: Исходы и Лечебные схемы (TENOR): проспективное, наблюдательное, мультицентровое исследование 4756 пациентов с тяжелой/трудно-контролируемой астмой, выявило сразу отсутствие использования высокого уровня здравоохранения для этих пациентов, включая получение неотложной помощи, лекарств, госпитализации. Среди неожиданных результатов исследования, 60% участников ТENOR были назначены оральные кортикостероиды, 20% поступали в неотложное отделение, и 10% были госпитализированы. С учетом этих результатов, общая стоимость лечения на одного человека с тяжелой формой астмы составляла 12813 долларов, более чем вдовое больше в сравнении со средней тяжестью (4530) и в 5 раз - легкой (2646).
Определения тяжести астмы.
Для того, чтобы контролировать астму наиболее эффективно, точная оценка тяжести астмы очень важна. Проверенные инструментальные исследования - необходимы для оценки контроля астмы и качества жизни. Американское Торакальное Общество (ATS) и Европейская Сеть Понимания Механизмов Тяжелой Астмы (ENFUMOSA) разработали критерии определения тяжести астмы, среди которых применение кортикостероидов - является главным фактором. Недавние исследования Программы Исследования Тяжелой формы Астмы (SARP), основанной Национальным Институтом Сердца, Легких и Крови (NHLBI) - разработали уникальную классификацию фенотипов тяжелой формы астмы, основанной на кластерном анализе.
Стандартная классификация астмы, рекомендованная для врачей, разработанная NHLBI Национальной Образовательной и Профилактической Программой Астмы (NAEPP) в Докладе Экспертной Группы. В докладе 2007 года 3-ей Экспертной Группы NAEPP комплексно обновлённая классификация астмы по тяжести и контролю и руководство по терапии в соответствии с классификацией. Классификация NAEPP ранжируется от легкой преходящей, до тяжелой постоянной формы. (Таблица), прежде всего основываясь на анамнезе симптомов астмы и легочной функции. Подобно предыдущему руководству NAEPP, третья Экспертная Группа предлагает пошаговую терапию, основанную на тяжести астмы, и с начала терапии астмы, клинические решения в терапии должны основываться на контролировании астмы.
Хотя NAEPP определяет тяжелую постоянную форму астмы, эта группа не включает пациентов с плохо контролируемой или рефрактерной астмой. Особенно тех пациентов, которые имеют частые и тяжелые приступы несмотря на интенсивную и длительную терапию. Сложности в оценке тяжести астмы, подтверждаются Miller el al, который сравнивал три различных руководства классификаций астмы: NAEPP, критерии GINA, которые являются связанными с NHLBI, и WHO, которые похожи на NAEPP. Множество разногласий с классификаций астмы было найдено среди трех руководств. Многие, оцениваемые по NAEPP как мягкая, рассматривались как средняя или тяжелая. Кроме того, ресурсы здравоохранения расходовались не пропорционально тяжести астмы в значительном проценте, оцениваемом по классификации NAEPP как мягкая форма.
Американское Торакальное Сообщество (ATS): определение тяжелой астмы.
АТС на рабочем семинаре для определения тяжелой/рефрактерной астмы (опубликованном в 2000), требуют удовлетворения одного главного критерия - постоянного или непостоянного приема оральных кортикостероидов и/или лечение ингаляционными кортикостероидами - и как минимум двух из восьми минорных критериев, включающих легочную функцию, стабильность заболевания, обострения, и прием дополнительных лекарств для контроля. (Таблица 2). Критерии АТС включают как стандартные методы для определения тяжелой астмы, так и воспроизводимое определение тяжелой астмы для исследований. Более важно, что они доступны практикующим врачам дли исследования риска в популяции и обеспечивают лучший контроль.
Таблица 2. Американское Торакальное Сообщество: определение тяжелой/рефрактерной астмы
Как минимум один главный критерий должен встречаться:
|
И
|
Как минимум два минорных критерия должны встречаться:
|
Характеристики тяжелой астмы: результаты исследований популяций с тяжелой формой астмы.
Европейская сессия для понимания механизмов тяжелой астмы (ENFUMOSA)
Исследование ENFUMOSA мультинациональный проект для исследования клинических характеристик и физиологических механизмов тяжелой астмы (Таблица 3). Лица с тяжелой астмой преимущественно женского пола, менее склонны к аллергиям, и чаще имеют непереносимость асприна, и имеют более тяжелые обострения астмы в осенний период. Обострения у мужчин с тяжелой астмой, больше связаны с высокими уровнями стресса и тревоги; у женщин с тяжелой астмой обострения могут быть связаны с менструальным циклом.
Таблица 3. ENFUMOSA: определения тяжелой астмы
Пациент должен иметь как минимум три из следующих критериев
|
|
Подгруппа пациентов ENFUMOSA, имеющих хроническую тяжелую астму, имели легочную дисфункцию, резистентную к бронходилататорам, повышенные уровни нейтрофилов в мокроте и крови, повышенные уровни оксида азота (NO) и повышенную экскрецию эозинофильной пероксидазы и лейкотриена Е4. Эозинфоилы и нейтрофилы присутствуют в мокроте пациентов с тяжелой формой астмы несмотря на высокие дозы ингаляционных или системных кортикостероидов.
Программа исследования тяжелой астмы (SARP).
SARP финансируемая NHLBI имела самую большую когорту пациентов с тяжелой астмой, определяемой критериями АТС. Исследование SAPR подтвердило постоянные симптомы и использование высокого ресурса здравоохранения, несмотря на комплексную медицинскую терапию, которая включает высокие дозы оральных или ингаляционных кортикостероидов. Фенотипическая характеристика участников SARP, выявила, что пациенты с тяжелой астмой в SAPR имели синопульмональные инфекции, стойкие симптомы, а также существенные нереспираторные коморбидные заболевания, ведущие в высокой загрузке ресурсов здравоохранения.
Фенотипы тяжелой астмы
Кластерный анализ SARP популяции выделил 5 отдельных астматических групп, основанных на функции легких, возраста начала астмы и продолжительности, атопии, пола, симптомов, использования медикаментов и использование ресурсов здравоохранения, выявляющих гетерогенность данного заболевания. (Таблица 4). ⅓ SARP была выделена в группы 4 и 5, самые тяжелые кластеры. Характерные особенности пациентов этих кластеров были - длительная продолжительность астмы, тяжелое ограничение потока воздуха, аномальная функция легких, несмотря на множество астматических лекарств, частое лечение системными кортикостероидами, использование больших ресурсов здравоохранения, пребывание в анамнезе в интенсивной терапии из-за астмы, ежедневные симптомы и низкое качество жизни.
Таблица 4. Астма - кластерный анализ.
Группа
|
Диагноз
|
Характеристики
|
1
|
Мягкая аллергическая астма N=110
|
Рано начавшая астма, 80% женщины, нормальная функция легких <=2 контроллеры, минимальные расходы здравоохранения
|
2
|
Мягкая-умеренная аллергическая обостряющаяся астма N=321
|
Наиболее часто встречающаяся группа, раннее начало астмы, 67% женщин, пограничное нормальное ОФВ1, но возвращается к нормальной <=2 контроллеров, очень низкий расход здравоохранения, но иногда используются кортикостероиды
|
3
|
Умеренно-тяжелая поздно начавшаяся астма N=59
|
Более поздний, старший возраст начала астмы, более высокий ИМТ, 71% женщин, меньше атопии, умеренно сниженное ОФВ1, некоторая его обратимость; на более повышенных ИГКС; <=3 контроллеров, но несмотря на это более частое применение ОГКС
|
4
|
Тяжелая вариабельная аллергическая астма N=120
|
Молодые, рано начавшаяся астма, 53% женщины. Серьезно сниженное ОФВ1, но возращающееся почти до нормальных значений, ОКС с “переменной“ необходимостью для частых стероидных курсов
|
5
|
Тяжелая постоянная астма (“ХОБЛ симулирующая”) N=116
|
Пожилые, поздно начавшая астма, (наибольшая длительность), 63% женщины, меньше атопии, серьезно сниженное ОФВ1, более фиксированная, менее изменяющаяся, на ОКС, повышенный ИМТ, больше ГЭРБ и гипертензия, высокие ресурсы здравоохранения
|
ОКС - оральные кортикостероиды, ИГКС - ингаляционные кортикостероды, ИМТ - индекс массы тела
Оценка риска неблагоприятных исходов тяжелой астмы.
Пациенты с тяжелой астмой - являются группой риска неблагоприятных исходов включая фатальных, и почти фатальных. Оценка риска угрозы жизни - является приоритетом в исследовании пациентов с тяжелой астмой. Исследование, используемое наиболее часто как предиктор риска - это спирометрия, и особенно объем форсированного выдоха за первую секунду ОФВ1. Хотя снижение ОФВ1 соответствует более тяжелой форме астмы, дополнительные факторы, вероятно, требуются для того, чтобы заболевание прогрессировало, включая прогрессирующую воспалительную гиперчувствительность, ухудшение легочной потдатливости, и нарастание тяжести симптомов. Нужны более точные тесты, которые бы оценивали риск, с исследованием воспалительных маркеров.
Измерение фракционной концентрации оксида азота в выдыхаемом воздухе (ФКОА/FENO) - это количественный, неинвазивный, простой и безопасный тест для определени воспаления дыхательных путей. Уровни FENO были сходными среди пациентов с тяжелой и нетяжелой астмой в SARP, в противоположность пациентам с тяжелой астмой в ENFUMOSA. Тем не менее, высокие уровни FENO определяются у тех пациентов, у которых наибольшая обструкция дыхательных путей и гиперинфильтрация и наиболее часто требуется неотложная помощь. Таким образом, группируя пациентов с тяжелой астмой по уровням FENO, можно определить пациентов с наиболее реактивной и тревожащим фенотипом астмы. Мониторинг FENO может использоваться для измерения снижения уровня воспаления, отслеживания эффективности противоспалительной терапии.
Методы лечения тяжелой астмы
Лечение тяжелой персистирующей астмы ограничено, и состоит в основном из высоких доз ингаляционных кортикостероидов и длительно действующих бета2-агонистов. Строгое соблюдение режима этих лекарств затруднено, ответ на них различен, а побочные эффекты могут быть серьезными. Необходима более безопасная и более эффективная терапия для тяжелой астмы.
Лечение, основанное на уровне тяжести заболевания
Согласно предыдущим руководствам Национальной Образовательной Превентивной Программы Астмы (NAEPP), и обновленной в 2007 году, рекомендуется пошаговый контроль астмы, основанный на ее тяжести. Лечебный алгоритм, состоящий из 6 ступеней, предполагало начинать с коротко-действующих бета-2-агонистов с градиентным увеличением интенсивности терапии, и достижении к 6 ступени комбинации высоких доз ингаляционных кортикостероидов, длительно-действующих бета-2-агонистов и быстродействующие “burst” оральные кортикостероиды. Руководство рекомендует начинать терапию тяжелой астмы с 5 или 6 ступеней - от средних до высоких доз ингаляционных кортикостероидов и длительно действующих бета2-агонистов, с учетом назначения модификаторов лейкотриеновых рецепторов, а для пациентов с аллергией, омализумаб.
Таблица. Лекарственная терапия тяжелой астмы.
Лекарство
|
Терапевтические проблемы
|
Ингаляционные кортикостероиды
|
При тяжелой астме, низкие дозы ингаляционных кортикостероидов с ДДБ2А, может иметь больший эффект, чем применение больших доз ингаляционных кортикостероидов
|
Системные кортикостероиды
|
Для длительного предотвращения симптомов тяжелой персистирующей астмы, через день утренний режим приема снижает токсичность
|
Ингаляционные ДДБ2А
|
Должны применять только с ингаляционными кортикостериодами; комбинация синергично улучшает контроль
|
Лейкотриеновые модификаторы
|
Исследования с антилейкториеновыми агентами (монтелукаст или зафирлукаст) могут улучшить состояние пациентов, с тяжелой астмой, которые не контролируются ингаляционными кортикостероидами и ДДБ2А; если антилейкотриены не позволяют достигнуть контроля астмы в течение 3 месяцев, ингибитор 5-липооксигеназы зилейтон (zileuton) можно попытаться назначить как альтернативный вариант
|
Омализумаб
|
Продемонстрировал, что может снижать необходимость в кортикостероидах и улучшать качество жизни; назначается только пациентам с документированной аллергией и повышенным IgE; необходимо наблюдение после назначения, из-за возможной анафилаксии
|
ДДБ2А- длительно действующие бета-2-агонисты.
Ежедневная поддерживающая терапия назначается для пациентов с персистирующей астмой. Руководство NAEPP акцентирует наличие хронического воспаления, как центральную характерную особенность у всех пациентов с астмой, вне зависимости от конкретного патогенеза; следовательно, ингаляционные кортикостероиды - терапия первой линии для всех пациентов с персистирующей астмой.
Кортикостероиды
Кортикостероиды подавляют воспаление обращая ацетилирование гистонов, активированное воспалительными генами, через связывание с рецепторами глюкокортикостероидов через коактиватор, индуцируя сборку ядерного энзима гистонной деацитилазы 2 ( HDAC2) во множестве активированных воспалительных генов. Слабый ответ на кортикостероиды наблюдается у пациентов с тяжелой астмой может отражаться в снижении уровня HDAC2 и его функцию. Кортикостероиды не обращают ремоделирование, что может частично объяснять наличие некоторых симптомов, несмотря на лечение.
Применение более мощных ингаляционных кортискостероидов в более высоких дозировках, особенно для более тяжелой астмы, основывалась на теории, что существует доза-зависимый эффект для этих лекарств. По крайней мере у пациентов с умеренной персистирующей астмой, у которых остаются симптомы на монототерапии низкими дозами ингаляционных кортикостероидов, данные показывают, что более эффективная терапия достигается при добавлении долго-действующих ингаляционных бронходилататоров. Относительно такого подхода в сравнении с высокими дозами ингаляционных кортикостероидов у пациентов с тяжелой астмой не известно.
Кортикостероидная резистентность
Небольшая часть пациентов не отвечает на кортикостероиды, даже на большие дозировки. Было описано два типа кортикостероидной резистентности.
- 1 тип стероидной резистентности - резистентность в отношении устойчивости только дыхательных путей, тогда как стероидный эффект на другие ткани отмечается, и обычно манифестирует как побочный эффект стероидных гормонов (кушингоидный эффект). 1 тип стероидной резистентности приобретенный и встречается более часто из двух.
- 2 тип стероидной резистентности - это генетически обусловленный эффект, и является причиной системной нечувствительности к кортикостероидам, как в дыхательных путях, так и в других органах и тканях. Пациенты со 2 типом резистентности, имеют плохо контрилируемую астму, несмотря на системные кортикостероиды и не имеют их побочных эффектов. 2 тип стероидной резистентности более редкий.
Вклад стероидной резистентности в субоптимально контролируемую астму остается неизвестным. Пациенты, с молекулярной основой кортикостероидной резистентности, могут получить результаты от других непротивовоспалительных подходов.
Альтернативы и Дополнения к Стероидам
Альтернатив высоким дозам кортикостероидов и их побочные эффекты у пациентов с плохой чувствительностью к кортикостероидам, не много.
Длительно действующие бета-2 агонисты.
Длительно действующие бета-2 агонисты могут менее успешно применяться у пациентов с тяжелой астмой, в сравнении с умеренной формой. Комбинация ингаляционных кортикостероидов и длительно действующих бета-2 агонистов существенно улучшают контроль над астмой, хотя молекулярные механизмы такого синергизма не полностью известны. Бета-2 агонисты могут способствовать стероидным эффектам, тогда как стероиды влияют на регуляцию рецепторов бета-2 агонистов. Новые рекомендации US Food and Drug Admistration предлагают не использовать эти лекарственные средства без кортикостероидов или других контролирующих астму средств. Когда контроль над астмой достигнут, рекомендуется отменить прием этих лекарств, из-за редких случаев сердечно-сосудистых осложнений.
Модификаторы лейкотриенов
Роль антилейкотриеновых агентов в контроле астме в основном имеется в хронической мягкой и умеренной астме, хотя дополнение антилейкотриеновых средств может позволить снизить дозу ингаляционных кортикостероидов у пациентов и с более тяжелой формой астмы, которые требуют средние или высокие дозы ингаляционных кортикостероидов. Лейкотриеновые модификаторы могут быть полезны пациентам с тяжелой формой астмы, чувствительной на аспирин.
Иммунотерапия
Иммуноглобулин Е (IgE) - увеличивает захват аллергена дендритными клетками и активирует тучные клетки и базофилы для выброса медиаторов. Омализумаб - человеческий иммуноглобулин G1 (IgG1), антитела которого снижают количество свободного IgE, способного связываться с FceRI рецептором тучных клеток, базофилов и других клеток. Назначение омализумаба требует доказанного повышения IgE (c 30 до 700 ЕД/мл) и положительный кожный тест или in vitro реактивность на аллергены многолетних растений.
Подкожное введение омализумаба каждые 2-4 недели показало улучшение контроля над симптомами и позволяет снизить дозировку ингаляционных кортикостероидов. Хотя анти-IgE терапия продемонстровала снижение частоты госпитализаций у пациентов с умеренной и тяжелой формами аллергической астмы, ее польза при очень тяжелой астме не была установлена.
В большом, плацебо-контролируемом исследовании пациентов с умеренной и тяжелой астмой, отмечали 50% и более снижение дозировок оральных кортикостероидов у 78% пациентов, получающих омализумаб в дозировке 5,8 мг/кг/нг IgE/мл и у 57% получавших омализумаб в низких дозах (2,5 мг/кг/нг IgE/мл), что было существенным в сравнении с 33% из плацебо группы (Р=0.04). Более ⅓ пациентам, назначенный омализумаб позволил отменить оральные кортикостероды. ⅕ пациентов, принимающих, ингаляционные кортикостероиды, полностью отказались от стероидов, после терапии омализумабом.
Более недавние исследования подтвердили в тщательно отобранной группе пациентов с тяжелой персистирующей астмой, которая плохо контролировалась, несмотря на применение комбинации контролирующей терапии, омализумаб оказался эффективным в снижении частоты обострений и улучшении качества жизни.
Иммуносупрессоры и другие альтернативы
Более старые неспецифические, системные, альтернативные противовоспалительные средства (метотрексат, голд, циклоспорин) имеют существенные и неприемлемые побочные эффекты, и поэтому не применяются в терапии астмы.
Антицитокиновая терапия
Несколько предварительных исследований с различными результатами было проведено с фармакологическими агентами, антагонистичным ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13 путям, вовлеченным в эозинофилию и астматическое воспаление дыхательных путей.
Внутривенное введение моноклонального человеческого антитела к ИЛ-5 разочаровало в двойном-слепом, плацебо-контролируемом исследовании при применении на модели провоцируемых ингаляционных аллергенов. Хотя единственное внутривенное введение анти-ИЛ-5 снижает эозинофилию в крови на 16 недель, а в мокроте на 4 недели, не было значительного эффекта на последующий астматический ответ или гиперреактивности дыхательных путей при провокации аллергенами.
Несколько исследований с ингаляцией растворимого антагониста ИЛ-4 рецептора - алтракинцепта (altrakincept), показали скромное улучшение шкалы симптомов и ФВД1, но без эффекта на число обострений астмы. Дальнейшее исследование алтракинцепта было прекращено фармкомпанией.
Новые стероиды
Различные подходы для максимализации локальной активности системных или ингаляционных кортикостероидов в пределах дыхательных путей при минимизации системной абсорбции и токсичности были использованы. Следующие средства проходят сейчас клинические испытания:
- “На месте активируемые стероиды”, такие как циклесонид (ciclesonide), негалогенированное ингаляционное кортикостероидное пролекарство, требующее эндогенного расщепления эстеразой для активации;
- “Мягкие стероиды”, имеющие улучшенную локальную, топическую селективность и значительно меньше стероидных эффектов вне целевой зоны;
- “Диссоциированные стероиды”, или агенты, которые имеют специальный мономерный глюкокортикоидный рецепторный комплекс (т.е. продуцирующие “трансрепрессор”) и избегают димеризации, или “трансактивации”, которая не желательна при астме.
Бронхиальная термопластика
Масса гладкомышечных клеток повышена у пациентов с астмой, и степень глакомышечной гиперплазии коррелирует с тяжестью заболеванию. Гиперреактивность дыхательных путей может повышаться из-за аномалии гладкомышечных клеток дыхательных путей (см.выше данной монографии). Сокращение гладкомышечных клеток ведет к сужению дыхательных путей и обструкции.
При бронхиальной термопластике используется контролируемая радиочастотная тепловая энергия, прикладываемая непосредственно к стенке дыхательных путей бронхоскопом, с целью снижения излишней массы дыхательных путей. Полный курс требует три процедуры в течение 6 недель (т.е. по 3 недели между процедурами)
Результаты клинических исследований
В раннем рандоминизированном клиническом исследовании 112 пациентов с плохо контролируемой астмой несмотря на терапию ингаляционными кортикостероидыми и бета-2-агонистами длительного действия, продемонстрировало 53% снижение мягких осложнений, по сравнению с контрольной группой, в течение первого года после курса бронхиальной термопластики (Р=0.005). Рисунок 1. Таблица 1 демонстрирует вторичные точечные результаты.
Таблица 1: Вторичные конечные точки в исследовании AIR1; 12-месячные изменения от базовой линии.
Конечная точка
|
Бронхиальная термопластика
|
Контроль
|
значение P
|
Вопросник качества жизни больного астмой
|
1.3
|
0.6
|
.003
|
Вопросник контроля над астмой
|
1.2
|
0.5
|
.001
|
Дни без симптомов (%)
|
40.6
|
17.0
|
.005
|
Шкалы симптомов
|
1.9
|
0.7
|
.01
|
Утренняя пикфлуометрия л/мин
|
39.3
|
8.5
|
.003
|
Применение препаратов скорой помощи Use of rescue medications инг/нед
|
1.1
|
4.0
|
.04
|
Prebronchodilator (% predicted, increase) ОФВ1
|
5.0
|
1.0
|
NS
|
Реактивность дыхательных путей
|
NS
|
Паворд с коллегами продемонстрировали значительно снижение использования препаратов скорой помощи за 52 недели и тенденцию к отхождению от стероидных препаратов среди пациентов с тяжелой формой астмы случайным образом распределенных в группу бронхиальной термопластики в сравнении контролем.
В Интервеционное Исследование Астмы 2 (AIR2), бронхиальная термопластика сравнивалась с фиктивной процедурой в 288 пациентов с тяжелой симптоматикой тяжлой астмы, несмотря на высокие дозы ингалируемых кортикостероидов и длительно-действующих бета-2 агонистов. Пациенты получающие терапию в сравнении с мнимой процедурой имели меньшее количество неблагоприятных исходов (Рис 2), таких
как: -32% снижение числа приступов бронхиальной астмы
-84% снижение поступлений в отделений неотложной помощи с дыхательной недостаточностью
-66% снижение числа потерянных рабочих/учебных дней из-за респираторных симптомов.
Почти у 80% пациентов, получающих лечение бронхиальной термопластикой имели улучшение результатов по Вопросника Качества Жизни с Астмой, против 64% в группе мнимой процедуры. Менее 36% пациентов получающих лечение сообщили об осложнении астмы.
Краткосрочный риск бронхиальной термопластики - это побочные эффекты, связанные с преходящими ухудшениями течения астмы. Это обычно происходит в течение 1 одного дня, и разрешается в течение одной недели при стандартной терапии. В AIR2, респираторный побочные эффекты происходили в 85% во время процедуры бронхиальной термопластики, в сравнении с 76% мнимой контрольной группой. Эта тенденция имела обратное направление через 12-52 недели после начала терапии, при котором частота респираторных событий была 70% у пациентов рандоминизированных на бронхиальную термопластику и 80% - на мнимую бронхоскопию. Тяжелые побочные эффекты отмечались у 3% пациентов, большинство из которых было кровохарканье, вызванное эмболизацией.
Противопоказаниями в исследовании являлись: жизнеугрожающее течение астмы, хронические синуситы, респираторные заболевания, такие как эмфизема; прием иммуносупрессантов, бета-адреноблокаторов или антикоагулянтов; и в анамнезе за последний год 3 или более госпитализации с обострением бронхиальной астмы, три и более инфекций нижних дыхательных путей, четыре или более пульс-терапий астмы оральными кортикостероидами.
Отдаленные результаты этой терапии были продемонстрированы в этих больших исследованиях. Самое последнее исследование сравнивало долю лиц, испытывающих обострения, побочные эффекты и число госпитализаций в течение первого года после бронхиальной термопластики, с числом тех, кто пережил эти клинические события в последующие 12 месяцев. Число респираторных побочных эффектов, обращений в неотложную помощь или госпитализаций с дыхательными симптомами и стабильность ОФВ1 была схожей в 1 и 2 год. Польза от бронхиальной термопластики сохраняется и в будущем, несмотря тяжелые обострения 23% на 2 году, в сравнении с 30,9% в 1 году после бронхиальной термопластики.
Комментариев нет:
Отправить комментарий