Подагра

54-летний мужчина с подтвержденной подагрой, имел 4 атаки за последний год. Несмотря на прием 300 мг аллопуринола ежедневно, его сывороточный уровень мочевой кислоты 7,2 мг/дл (428 ммоль/л). У него умеренное ожирение и гипертония, по поводу которой он получает гидрохлортиазид, его сывороточный креатинин 1,0 мг/дл (88 ммоль/л). Как он должен лечиться в этом случае?

Клиническая проблема

Симптомы и распространенность

Подагра - это такой тип воспалительного артрита, который вызывается отложением кристаллов мононатрия урата в синовиальную жидкость и другие ткани организма. Это ассоциировано с гиперурикемией, которая определяется по сывороточной мочевой кислоте от 6,8 мг/дл (404 ммоль/л) или более, лимитом растворимости урата при физиологической температуре и рН. Недостаток человеческой уриказы ведет к тому, что ураты не могут переводится в растворимый аллантоин - конечный продукт метаболизма пуринов. Гиперурикемия, таким образом, обусловлена излишней продукцией уратов или, что более часто, ренальной гиперэкскреция уратов, и является необходимой, но, тем не менее, недостаточной причиной, чтобы вызвать подагру. В одном когортном исследовании, подагра развилась только у 22% субъектов с уровнем мочевой кислоты более, чем 9,0 мг/дл (535 ммоль/л), в течение 5  лет.

Подагра имеет 2 клинические фазы. В первую фазу, она характеризуется преходящими острыми атаками, которые спонтанно разрешаются, обычно в период от 7 до 10 дней, с асимптоматическими периодами между атаками. При неадекватной терапии гиперурикемии, она переходит во вторую фазу, манифестируя хронической тофусной подагрой, которая часто включает полиартрические атаки, симптомы между атаками, кристаллические  отложения (тофусы) в мягких тканях или суставах. Хотя распространенность тофусной подагры среди популяции варьирует, в одном исследовании тофусы определялись у ¾ пациентов, с не леченой подагрой в анамнезе в течение 20 и более лет. Характерны рецидивирующие атаки. В одном исследовании, почти у ⅔ пациентов с одной атакой в предыдущем году имели повторяющиеся атаки.

По оценкам, приблизительно 6,1 миллионов взрослого населения США имеют подагру. Распространенность увеличивается с возрастом и выше среди мужчин, чем среди женщин, с соотношение 3 или 4 на 1 в целом. Однако, половая разница с возрастом уменьшается, по крайней мере частично, так как снижается уровень эстрогена, который оказывает урикозурический эффект у женщин. Увеличение случаев и распространенности подагры, вероятно, связано со старением популяции, увеличении ожирения и диетических изменений.

Факторы риска

Прием тиазидных диуретиков, циклоспорина, и низких доз аспирина (менее 1г в день), может приводить к гиперурикемии, тогда как высокие дозы аспирина (более 3 г в день) - оказывает урикозурический эффект. Факторы, с которыми ассоциирована гиперурикемия и подагра, включают инсулинорезистентность, метаболический синдром, ожирение, почечную недостаточность, гипертонию, застойную сердечную недостаточность и трансплантацию органов. Урикозурический эффекты глюкозурии при диабетах, могут снижать риск подагры. Редкая, Х-связанная врожденная аномалия метаболизма может вызывать подагру. Геномная ассоциация изучается и были идентифицированы общие полиморфизмы в нескольких генах, вовлеченных в почечный уратный транспорт, ассоциированные с подагрой, включая SLC2A9, ABCG2, SLC17A3 и SLC22A12. Риск возникновения подагры увеличивается у лиц, с повышенным приемом пуринов в питании (особенно мяса и морепродуктов), этанола (особенно пива и алкоголя), газированных напитков и фруктозы, и снижается у лиц, принимающих повышенное количество кофе, диетических продуктов и витамин С (который понижает уровень уратов).

Триггеры, вызывающие обострение, включают прием диуретиков, алкоголя, госпитализация и хирургические вмешательства. Урат-снижающая терапия, которая снижает риск подагрических атак на длительно время, может стать триггером атаки в начале приема терапии, предположительно, в результате мобилизации отложений уратов в организме.

Стратегии и доказательства

Диагностическими стандартами остаются аспирация синовиальной жидкости или тофуса с идентификацией двулучепреломпляющих красталлов мононатрия урата под поляризующим микроскопом. Кристаллы, определяемые во время атак, и также, потенциально, между атаками, в первую очередь в ранее воспаленных суставах у пациентов с гиперурикемией. Однако, исследование кристаллов не проводится в рутинной клинической практике. Гиперурикемия, может быть во время острых атак подагры и тем не менее, не может быть полезным диагностическим критерием для диагноза. Типичная картина, сильно подтверждающая диагноз включает: быстрое развитие боли (в течение 24 часов), эритема и отек характерных суставов - например, первого плюснефалангового сустава (подагра). В популяции с 0.5% распространенностью подагры, пациенты с гиперурикемией имеют 82% вероятность наличия подагры.

Дифференциальные диагнозы острой подагры включают: кристаллические артриты (например, кальция пирофосфата дигидраты) и инфекционные артриты. Аспирация сустава с окраской по Граму и посевом на культуры, должны быть проведены, если подозревается инфекционный артрит, даже если определяются кристаллы мононатрия урата. Пожилые пациенты, особенно женщины, могут иметь полиартритное течение, которое ошибочно может быть расценено, как ревматоидный артрит; тофусы ошибочно принимаются за ревматоидные нодулы. Отложение тофусов, клинически не явное, может быть визуализировано простой рентгенографией или другим методом визуализации. Диагноз подагры должен заставить переоценить потенциально модифицируемые факторы риска (например, пищевые привычки) и ассоциированные сопутствующие заболевания (например, гипертония и гиперлипидемия), которые могут потребовать лечения.

Варианты лечения

Острая подагра

Главная цель при обострении подагры - быстрое облегчение боли и снятие нарушения функции, вызванной интенсивным воспалением. Лекарственные средства для лечения острых атак включают прием НПВС, колхицина, глюкокортикоидов, и, возможно, кортикотропина. Выбор препарата, дозировка и длительность терапии основываются с учетом сопутствующих заболеваний, которые препятствуют безопасному приему конкретного режима, а так же на тяжести подагры. Вспомогательные средства включают наложение льда и отдых пораженных суставов.

НПВС и колхицин - препараты первой линии, при острых атаках (см. Таблицу 1). Пероральный колхицин длительно применялся, но только недавно (в 2009 году) был одобрен FDA для приема пациентам с острой подагрой. В рандоминизированном исследовании колхицин (в дозировке 1,2 мг в начале атаки, с последующим приемом 0.6 мг через 1 час) значительно лучше, в сравнении с плацебо, снижал боль на 24 часа у 50% или более пациентов (соотношение 37,8% и 15,5% соответственно). Этот режим имеет такую же эффективность, как и высокодозированный режим (1,2 мг, затем по 0,6 мг каждый час, в течение 6 часов), с меньшими гастроинтерстициальными побочными эффектами. Это исследование не касалось лечения после первых 24 часа.

Относительная эффективность в сравнении с НПВС не известна. В исследованиях с непосредственным сравнением различные НПВС имели похожие результаты при острой подагре, а контролируемые исследования показали эффективность теноксикама над плацебо.

Таблица 1 Фармакологические опции в лечении острых подагрических атак.

Препарат	Прием режима приема в рандоминизированных исследованиях	Альтернативные варианты приема для полного разрешения атаки*	Предосторожности
НПВС**			Избегать при ренальной и почечной недостаточности, нарушениях свертываемости, застойной сердечной недостаточности, или аллергии; ассоциированы с повышенным риском тромботических и гастроинтерстициальных событиев; могут назначаться вместе с ингибиторами протонной помпы у пациентов с повышенным риском гастроинтестициальных исходов.
Напроксен	500 мг х 2 р/д 5 дней	375-500 мг перорально дважды в день 3 дня, затем 250-375 мг перорально дважды в день 4-7 дней или пока не прекратится атака
Индометацин	50 мг х 3 р/д 2 дня, затем по 25 мг х 3 р/д 3 дня	50 мг х 3р/д перорально, затем 25 мг х 3 р/д 4-7 дней, или пока не прекратится атака
Колхицин	1,2 мг при первых признаках подагрической атаки, с последующим приемом 0,6 мг через 1 час	Режим дополнительного лечения атаки через 12-24 ч после начала приема колхицина (например 0.6 мг х 2 р/д, НПВС или оральные глюкортикостероиды, пока атака не прекратится	Избегать (или принимать более низкие дозировки) у пожилых и пациентов с ренальной или почечной недостаточностью или желудочно-кишечными заболеваниям; корректировка дозы (и избегание у пациентов с почечными или печеночными заболеваниями), если применяется cочетания с Р-гликопротеином или CYP3A4 ингибиторы (например, циклоспорин, кларитромицин, определенные антиретровирусные препараты, определенные противогрибковые средства, определенные блокаторы кальциевых каналов, и грейпфрутовый сок); избегать при терапии подагры у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью, которые получали колхицин в качестве профилактики; контролировать гастроинтерстициальные симптомы, миотоксичность и изменения в крови.
Оральные гидрокортикоды***			Прием с осторожностью у пациентов с гипергликемией или застойной сердечной недостаточностью; может применяться у пациентов с умеренно-тяжелой почечной недостаточностью
Преднизон или преднизолон	Преднизолон 30-35мг ежедневно 5 дней	Преднизолон 30-60 мг ежедневно в течение 2-х дней (в зависимости от тяжести атак), затем снижение по 5-10 мг каждые 2 дня (в зависимости от стартовой дозы) в течение 10 дней

*Более длительная терапия может потребоваться у пациентов с длительным анамнезом заболевания и тяжелым приступом.

** Нет опубликованных исследований, оценивающих прием целекоксиба, единственный селективный ЦОГ-2  ингибитор доступный в США, для лечения острой подагры.

***Несмотря на недостаточность данных в отношении рекомендаций внутрисуставных инъекций глюкокортикостероидов, они могут применяться как полезная альтернатива во время атак, ограничиваясь 1-2 суставами поддающихся аспирации и при отсутствии внутрисуставной инфекции.

Когда прием НПВС или колхицина плохо переносится или противопоказан, могут быть использованы глюкокортикостероиды или кортикотропины, хотя доказательств для их применения внутрисуставно и внутримышечно ограничены отсутствием данных слепых, рандоминизированных, плацебо-контролируемых исследований.  Моносуставные атаки часто лечатся внутрисуставными глюкокортикоидами. В двух рандоминизированных, плацебо-контролируемых исследованиях 5 дневный курс орального преднизолона (по одним данным 30 мг, по другим 35 мг в день), эффективность преднизолона была эквивалентна стандартной терапии индометацином (в сравнении с 30 мг преднизолона) или напроксеном (в сравнении с 35 мг преднизолона).

Дозировка и длительность терапии острой подагры должны быть достаточными, чтобы снять глубокий воспалительный ответ. Хотя рандоминизированные исследования оценивали короткие курсы терапии на исчезновение боли, клинический опыт подсказывает 7-10 дней терапии необходимо, для того, чтобы убедительно подавить симптомы. Увеличенные дозировки противовоспалительных средств обычно выписываются в первые дни, с последующим снижением их после улучшения самочувствия. Атаки должны лечиться без прерывания урат-снижающей терапии. “Медикамент в кармане” стратегия должна быть рассмотрена пациентам, для контроля подагры, чтобы терапия могла быть начата незамедлительно, как только появляются признаки типичной атаки.

Существуют доказательства того, что атаки подагры вызываются активацией инфламмасомы NLRP3 (криопирин) уратами мочевой кислоты, ведущие к высвобождению интерлейкина-1β (рисунок). По этой причине антагонисты интерлейкин-1 изучаются как потенциальные средства для пациентов, которым другие методы лечения не подходят. В рандоминизированном исследовании, препарат из человеческих моноклональных антител

Рисунок 1. Механизмы воспаления при подагре. При острой подагре, кристаллы мононатрия уратов, после фагоцитоза активируют NLRP3 инфламмасому, ведущую к секреции интерлейкина-1β. В свою очередь, эта секреция может индуцировать дальнейшую продукцию  интерлейкина-1β и других воспалительных медиаторов и дальнейшую активацию синовиальных клеток и фагоцитов. Кристаллы мононатрия урата, также индуцируют и многие другие воспалительные цитокины (например, фактор некроза опухоли -альфа, интерлейкин-6 и 8, лейкотриены и алармины) через механизмы, зависящие и не зависящие от интерлейкина-1. Экспериментальная модель подагры показала, что активация терминальной части комплементарного пути (С5b-9 мембран-атакующий комплекс) индуцируется кристаллами мононатрия урата. Связь между интерлейкином-1β и рецептором интерлейкина-1β, ведет к усиленной экспрессии молекул адгезии и хемокинов, которые вместе с другими воспалительными событиями вызывают рекрутинг нейтрофилов - главный механизм интенсивного воспаления при подагре. При хронической подагре, с низким уровнем синовитами и часто рецидивирующими или неразрешающимися подагрическими атаками, эти воспалительные процессы, вероятно, с постоянно высвобождаемыми воспалительными медиаторами, включая интерлейкин-1β, при наличии постоянно персистирующих кристаллов мононатрия урата.

канакинумаб (canakinumab) существенно снижал боль при острой подагре, в сравнении с 40 мг в/м триамцинолоном ацетонидом, через 72 часа после приема изучаемого препарата. Анакинра и рилонацепт улучшают симптомы острой и хронической подагры, ретроспективно, в двух маленьких, неконтролируемых исследованиях; однако, рилонацепт не существенно снижает боль, в сравнении с индометацином, в рандоминизрованном исследовании. Необходимо больше данных, чтобы оценить потенциальную роль этих средств.

Гиперурикемия

Фармакологические подходы

Снижение сывороточных уратов направлено на то, чтобы предотвратить подагрические атаки и развитие тофусов. Однако, подагра развивается не у всех пациентов с гиперурикемией, и антигиперурикемическая терапия не свободна от рисков. Рекомендации, которые основываются на согласованности и доказательной поддержке назначения урат-снижающей терапии пациентам с гиперурикемии, которые имели, как минимум 2 подагрические атаки в течение года или тофусы (определяемые как клинически или рентгенологически). Однако, тяжесть и частота атак, наличие сопутствующих заболеваний (включая нефролитиаз), и  предпочтение пациента - являются дополнительными условиями. Урат-снижающая терапия не должна начинаться во время острой атаки, но должна начаться в течение 2-4 недель после разрешения приступа, с низких начальных доз, которые по мере необходимости увеличиваются с периодами в недели или месяцы, под тщательным контролем уровня мочевой кислоты, функции почек и возможных побочных эффектов. Дозировки должны назначаться, с целью снижения сывороточных уратов ниже 6 мг/дл (357 ммоль/л), которые ассоциированы со снижением риска рецидивирования атак и тофусов. Остается неясным, допустима ли более жесткая цель - менее 5 мг/д (297 ммоль/л) при контроле заболевания. Терапия в целом продолжается неопределенно длительно.

Три класса лекарств одобрены для снижения уровня мочевой кислоты: ингибиторы ксантиноксидазы, урикозурические средства и препараты уриказы. (Таблица 2 и Рисунок 2).

Таблица 2. Фармакологические средства при гиперурикемии при подагре.

Лекарство	Пример режима	Предосторожности и рассмотрение альтернатив
Урат-снижающая терапия		Целью ее является достижение сывороточного уровня мочевой кислоты ниже 6 мг/д (357 ммоль/л), что требует регулярного мониторинга и может потребовать изменение дозировки. Начинается со стартом терапии направленной на профилактику приступов подагры
Ингибиторы ксантиноксидазы	:	Применяются у пациентов с гиперпродукцией уратов или их сверхэкскрецией. Избегать приема (или под тщательным контролем) у пациентов, получающих азатиоприн или 6-меркаптопурин, так как эти препараты метаболизируются ксантин оксидазой
Аллопуринол	Стартовая доза: 50-100 мг перорально ежедневно; увеличивая дозу каждые 2-4 недели, пока не достигаются целевые уровни мочевой кислоты в плазме, с дозировкой основывающейся на клиренсе креатинина; максимальная дозировка 300 мг, хотя многим пациентам требуется более высокие дозы	Применять с осторожностью у пациентов с ренальной недостаточностью (основываясь на клиренсе креатинина). Максимальные дозировки могут доходить до 800 мг ежедневно, но существуют  ограниченные данные о 300 мг в сутки. Легкая сыпь может появляться у 2% пациентов, риск ее появления увеличивается с назначением ампициллина, амоксициллина, тиазидных диуретиков или ИАПФ. Гиперчувствительность к аллопуринолу редка, встречается у 0.1%, но может быть фатальной (частота смерти 20%). Если целевой уровень мочевой кислоты не достигнут, возможно увеличение дозировки выше предлагаемых руководствами у пациентов с почечной недостаточностью (под тщательным контролем) или рассматривается вопрос о приеме альтернативных средств (например, фебуксостат (febuxostat). Аллопуринол может увеличивать антикоагулянтный эффект варфарина.
Фебуксостат	Стартовая доза: 40 мг в сутки; увеличиваться до 80 мг перорально в день, после 2-4 недель, до достижения целевых значений сывороточных уратов, если необходимо.	Используется как второй препарат, если у пациента имеются противопоказания или неадекватный ответ на аллопуринол или урикозурическую терапию. Хотя нет рекомендаций по дозировкам для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, нет достаточных данных для приема пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин или тяжелой печеночной недостаточностью. Общее противопоказание - не применять с теофиллином. Фебуксостат дороже аллопуринола.
Урикозурические средства (пробенецид)	Стартовая доза: 250 мг перорально ежедневно; увеличивается до 500 мг в месяц до максимальной дозировки в 2-3 г/сутки (в два приема) у пациентов с нормальной функцией почек, для достижения целевых уровней сывороточной мочевой кислоты	Избегать пациентам в анамнезе с нефролитиазом и клиренсом креатинина менее 30 мл/мин. Адекватная гидратация требуется для снижения риска нефролитиаза. Прием препарата может повышать концентрацию пенициллина в крови. Оценивать ренальную экскрецию мочевой кислоты у пациентов имеющих в семейном анамнезе раннее развитие подагры <25 лет, или в анамнезе нефролитиаз, так как идентицифицирует пациентов с гиперпродукцией уратов и которым уризкозурическая терапия противопоказана, из-за риска нефролитиаза.
Уриказа (пеглотиказа)	В/в инфузии 8 мг каждые 2 недели, требуется премидикация антигистаминными препаратами или глюкокортикоидами; начало профилакти приступов подагры  > 7 начала лечения.	Применяется при хронической подагре взрослых, рефрактерных к обычной терапии (например, неудача в нормализации сывороточных уратов, неадекватный контроль признаков и симптомов при приеме ингибитора ксантиноксидазы при максимально допустимых дозировках, или другие противопоказания). Существует риск инфузионных реакций (26% против 5% в сравнении с плацебо), даже при премидикации, особенно у пациентов без терапевтического ответа (у которых уровень сывороточной мочевой кислоты выше 6 мг/дл, особенно на двух последовательных введениях) или с антителами к пеглотиказе. Анафилаксия имеет место у 5% пациентов (против 0% в плацебо группе). Не существует данных в отношении возобновления терапии после прекращении терапии более, чем на 4 недели. Не применять у пациентов с дефицитом G6PD и применять с осторожностью у пациентов с застойной сердечной недостаточностью (недостаточно данных по безопасности, отмечались обострения в клинических исследованиях). Цена лечения выше других терапий.
Профилактика приступов подагры во время начала урат-снижающей терапии		Цель - снизить риск приступа подагры во время начального лечения направленного на снижение уровня мочевой кислоты, очевидно связанного с быстрой мобилизацией отложений мочевой кислоты в организме. Длительность терапии не достаточна определена, но должна продолжаться, как минимум 6 месяцев или пока не рассосутся тофусы.
Колхицин	0,6 мг перорально один или дважды в день, по переносимости	См. Таблицу 1 в отношении предосторожностей, особенно с учетом потенциального увеличения токсического эффекта при длительной терапии
НПВС	Напроксен 250 мг дважды в день	См. Таблицу 1, в отношении предосторожностей, особенно с учетом потенциального увеличенного токсического эффекта при длительной терапии. Этот препарат формально не был испытан, но использовался в качестве профилактики в клинических исследованиях урат-снижающих терапий.

Ингибиторы ксантиоксидазы блокируют синтез мочевой кислоты и могут использоваться вне зависимости от того, есть ли гиперпродукция уратов. В этом классе препаратов, наиболее часто прописываемым для снижения уровней мочевой кислоты является аллопуринол, который эффективен в снижении приступов и тофусов, особенно среди пациентов, у которых достигнуты целевые уровни уратов. Хотя аллопуринол имеет приемлемый профиль побочных эффектов для большинства пациентов, легкая сыпь развивается приблизительно у 2% пациентов. Тяжелая аллопуриноловая гиперчувствительность на много реже встречается, но может быть жизнеугрожающей. Аллопуриноловая десенсибилизация может потребоваться пациентам с легкими кожными реакциями, но его безопасность у пациентов с более тяжелыми реакциями не известна. В большинстве случаев пациенты получают 300 мг аллопуринола в сутки, но эта дозировка часто недостаточная, для достижения целевых уровней мочевой кислоты. Суточные дозировки до 800 мг в день могут применяться у пациентов с нормальной функцией почек. Дозировки обычно снижаются у пациентов с почечной недостаточностью, исходя из вероятности риска гиперчувствительности у таких пациентов. Однако исследования не показали связь между дозировкой и риском гиперчувствительности, а снижение дозировки может привести к субоптимальному контролю над подагрой.

Рисунок 2. Стратегии лечения пациентов с гиперурикемией. Гиперурикемия может быть нацелена на многих уровнях. Ограничение экзогенного принятия через диетическую модификацию или прием ингибиторов ксантиноксидазы для блокировки синтеза мочевой кислоты из эндогенных пуринов, может снизить количество уратов, что влияет на их общее количество в организме. Модифицированные уриказные средства  снижают общий пул уратов, превращая мочевую кислоту в растворимый аллантоин. У пациентов с нормальной функцией почек, урикозурические средства могут обеспечивать почечную элиминацию уратов, снижая таким образ общее их количество. Однако, сниженная почечная экскреция у пациентов с заболеванием почек, увеличивает общее количество уратов в организме.

В 2009 году, другой ингибитор ксантиноксидазы, фебуксостат, был одобрен ФДА для лечения гиперурикемии у пациентов с подагрой. В сравнении с суточной дозировкой 300 мг аллопуринола, фебуксостат, в суточной дозе 80 мг и 120 мг в 2,5 и 3 раза чаще, ретроспективно, достигали целевых уровней мочевой кислоты - менее 6 мг/д в течение 52 недель исследования. В течение первых 8 недель исследования, частота атак подагры была выше среди пациентов, получающих 120 мг фебуксостата, чем среди пациентов, получавших 80 мг фебуксостата или 300 мг аллопуринола, но не было существенной разницы среди трех групп к концу исследования. В другом исследовании, включавших пациентов с почечной недостаточностью (определяемых по клиренсу креатинина от 30 до 89 мл/мин), суточная дозировка 80 мг и 40 мг фебуксостата превосходили 300 мг аллопуринола (или 200 мг с умеренной почечной недостаточностью) в снижении сывороточной мочевой кислоты до уровня ниже 6 мг/дл. Не отмечалось сопутствующего кардиоваскулярного риска или гиперчувствительности, ассоциированного с применением каждой дозировки фебуксостата, в сравнении с аллопуринолом, хотя исследование не проводило такие сравнения. Его эффективность в сравнении с более высокими дозировками аллопуринола неизвестна, но он безопасен для лиц с гиперчувствительностью к аллопуринолу.

Урикозурические средства (включая пробенецид, сульфинпиразон и бензбромарон) блокируют канальцевую реабсорбцию мочевой кислоты. Хотя эти препараты могут применяться у пациентов с гиперэкскрецией уратов (приблизительно у 90% пациентов с подагрой), они применяются менее часто, чем ингибиторы ксантиноксидазы и противопоказаны пациентам с нефролитиазом в анамнезе.  Бензбромарон (недоступный в США) может применяться у пациентов с легкой-средней почечной недостаточностью, но потенциально является гепатотоксичным, в то время как другие два препарата обычно не эффективны у пациентов с почечной недостаточностью. В двух открытых, рандоминизрованных исследованиях, бензбромарон был эквивалентен аллопуринолу (последний принимался в суточной дозировке 600 мг) и лучше пробенецида (среди пациентов, у которых целевые сывороточные уровни не были достигнуты на 300 мг аллопуринола) в снижении сывороточных уратов до 5 мг/дл или ниже.

Уриказа конвертирует мочевую кислоту в растворимый аллантоин. Пеглотиказа, пегилированная (соединенная с полиэтиленглиголем) - модифицированная свиная рекомбинантная уриказа, была одобрена FDA в 2010 для лечения хронической подагры, рефрактерной для стандартной терапии. Одобрение базировалось на данных двух двойных слепых рандоминизированных, плацебо-контролируемых, 6-месячных исследованиях, демонстрирующих снижение уратов и редукцию тофусов. Однако, пеглотиказа должна назначаться внутривенно, и инфузионные реакции были частыми. Расбуриказа, одобренная для предотвращения синдрома лизиса опухоли, не одобрена для приема пациентам с подагрой из-за ее иммуногенности и короткого периода полувыведения.

Образ жизни, питание и вспомогательная терапия

Данные  наблюдений отмечают, что нефармакологические подходы, такие, как избегание алкоголя или модификация диеты, могут снизить сывороточный уровень уратов, но и могут быть недостаточными для контроля подагры. В одном рандоминизированном исследовании пациенты без подагры, получающие 500 мг витамина С на протяжении 2 месяцев имели на 0,5 мг/дл (30 ммоль/л) ниже уровень сывороточных уратов, в сравнении с группой, получающих плацебо. Прием молока снижает сывороточный уровень уратов приблизительно на 10% на период в 3 часа - показало одно маленькое рандоминизированное перекрестное исследование с участием здоровых волонтеров. Имеют ли, такие подходы подобный эффект на лиц с подагрой или с длительно получающих противоподагрическую терапию - неизвестно. Лозартан и фенофибрат, имеющие урикозурический эффект, могут рассматриваться для назначения пациентам с гипертонией или гипертриглицеридемией, ретроспективно, хотя не известно, может ли их прием снизить частоту подагрических атак.

Профилактика приступов во время начала урат-снижающей терапии.

Так как быстрое снижение уровней уратов ассоциировано с подагрическими приступами, особенно этот риск возрастает старте терапии, которая эффективнее при более низких уровнях уратов, профилактика, направленная против обострения подагры во время начала урат-снижающей терапии в Таблице 2. При исследовании пациентов с нормальной функцией почек, кто начал принимать аллопуринол, оральный колхицин (в дозировке 0,6 мг х 2 р/д на протяжении 5,2 месяцев) существенно снижается вероятность приступов подагры, уменьшается тяжесть атак, в сравнении с плацебо. Диарея была частым явлением, у многих пациентов принимающих колхицин однократно в день. Таким образом, общие рекомендации по профилактики  - это прием колхицина в дозировке 0,6 мг однократно или дважды в день, с корректировкой дозировки при заболеваниях почек, потенциального взаимодействия лекарств или непереносимости. Хотя НПВС, также применяются для профилактики, проведено всего несколько исследований, подтверждающих это. Для пациентов без тофусов, профилактика должна проводиться в течение 6 месяцев. Оптимальная длительность для лиц с тофусами - не определена; может быть необходимым продолжать профилактику до разрешения тофусов.

Зоны неопределенности

Данные ограничены в отношении безопасности и эффективности кобминированной терапии подагры (например, прием ингибиторов ксантиноксидазы или урикозурических средств при гиперурикемии или приема нескольких препаратов при приступе подагры). Безопасность и эффективная себестоимость новых средств для лечения подагры, включая ингибиторов транспортера уратов 1 и пуриновой нуклеозидной фосфорилазы, которые разрабатываются, и антагонистов интерлейкина-1 требует дальнейших изучений. Предварительные данные предполагаются потенциальную эффективность антагонистов итерлейкина -1 - канакинумаба и рилонацепта - в профилактике приступов подагры.

Факторы риска рецидива подагры могут отличаться от тех, которые предположительно вызвали первичную атаку. Факторы, которые при  более низком уровне уратов в течение длительного времени воздействуют на лиц без подагры будут иметь тот же эффект при коротком или эпизодическом воздействии на лиц с подагрой, требуют уточнения.

Не известно, до какого уровня можно безопасно снижать мочевую кислоту. Наблюдаемые данные предполагают взаимосвязь между низкими уровнями мочевой кислоты и повышенным риском болезни Паркинсона, но еще не ясно, являются ли низкие уровни быть причиной или следствием болезни. Оптимальная длительность урат-снижающей терапии, также не определена, и такая терапия рекомендуется неопределенно длительно. В одном исследовании, следствием урат-снижающей терапии была ассоциированная пролонгация интервалов времени, свободных от симптомов (от 3 до 4 лет) - в когорте из 89 пациентов, после длительно контролируемых уровней уратов (менее 7 мг/дл), наблюдалось освобождение от приступов и тофусов, но требуются дальнейшие исследования.

Наконец, концепция асимптоматической гиперурикемии, как доброкачественное состояние пересматривается. Эксперементальные данные показывают, что ураты могут способствовать сосудистому ремоделированию и гипертензии, хотя остается не ясным, играют ли ураты причинную роль в кардиоваскулярных заболеваниях.

Руководства

Американская Коллегия Ревматологов разрабатывает руководства по лечению подагры. Европейская Лига против Ревматизма и Британское Общество Ревматологов также опубликовало руководства по оценке и лечению подагры, основываясь на данных исследований и экспертному согласию. Настоящие рекомендации во многом основываются на этих руководствах.

Заключения и рекомендации

Пациенты, с подозрением на подагру, диагноз должен подтверждаться оценкой синовиальной жидкости или тофусным аспиратом на наличие кристаллов мононатрия урата. Лечение должно быть связано со стадией заболевания и сопутствующими заболеваниями. Пациенты с кристаллически подтвержденной подагрой, имеют множество атак с сывороточным уровнем мочевой кислоты более 6 мг/дл, несмотря на прием аллопуринола в дозировке 300 мг/д, при наличии нормальной функции почек, должны увеличивать дозировку аллопуринола (например, приращения на 100 мг каждые 2-4 недели, пока не будут достигнуты целевые уровни мочевой кислоты), под контролем функции почек и сывороточного содержания уратов и оценкой потенциальных побочных реакций. Профилактика колхицином (0,6 мг один или два раза в день) обоснованна, когда дозировка аллопуринола повышается. Если целевые уровни мочевой кислоты не могут быть достигнуты, или если у пациента имеются тяжелые побочные эффекты на высокие дозы аллопуринола, то назначается фебуксостат или урикозурические средства, при наличии нормальной функции почек.

Пациенты должны понимать, что прием алкоголя или повышенное количество мяса или морепродуктов или подслащенных напитков могут способствовать повышению уровню уратов и должны быть минимизированы. Ему должно быть посоветовано употреблять достаточное количество жидкости и снижение излишнего веса. Ассоциированные кардиоваскулярные факторы риска должны быть определены и  должны лечиться. Хотя прием гидрохлортиазида может способствовать повышению уровня мочевой кислоты, нет необходимости менять препарат, если он эффективно контролирует артериальное давление. Необходимо посоветовать принимать диуретик постоянно, так как периодический прием может провоцировать приступ подагры. Может рассматриваться дополнение лозартана при гипертонии. Он должен сохранять режим приема урат-снижающих препаратов во время приступа подагры, которые могут добавиться колхицином. В последующем необходимо убедиться, что достигнуты приемлемые уровни уратов и поддерживать их, а также контролировать наличие побочных эффектов.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcp1001124

Диета №6 При подагре и мочекислом диатезе

Продукты, богатые пуриновыми основаниями	Продукты, бедные пуриновыми основаниями
Мясо говяжье Телятина Баранина Свинина Копченая ветчина Телячий язык Мясной бульон Говяжья печенка Говяжьи почки Телячьи мозги Телячье легкое Телячья зобная железа Курица Гусь Треска Судак Щука Сельдь Шпроты Сардины Свежие стручки бобовых: горох, чечевица Бобы Белые грибы Грузди Шампиньоны Цветная капуста Шпинат Спаржа Брюссельская капуста Щавель	Молочные продукты (в ограниченном количестве:    Молоко   Швейцарский сыр   Творог   Сметана   Простокваша Куриные яйца Икра Картофель Морковь Огурцы Салат Белый хлеб Черный хлеб Гречневая крупа Перловая крупа Рис Пшено Овсяная мука Яблоки Груши Сливы Абрикосы Апельсины Виноград Лесные орехи Грецкие орехи

Следует иметь в виду, что при варке мяса до 50% пуринов переходит в навар и поэтому мясо лучше давать в вареном виде независимо от сорта. Рыба (судак, щука) содержит больше пуринов, чем говядина, и уха из нее будет также вредна, как и мясной навар.

Количество поваренной соли уменьшают в рационе до 6-8 г в день, учитывая, что избыточное введение ее способствует выпадению в тканях уратов. Существенным элементом противоподагрическое рациона является исключение пищевых веществ, возбуждающих вегетативную нервную систему (экстрактные вещества, алкоголь, крепкий чай, кофе, пряности, острые закуски). Состав: хлеб белый (преимущественно) и черный, сливочное масло, творог, сметана, простокваша (молочные продукты в ограниченном количестве), неострый сыр, яичные блюда (в ограниченном количестве), супы молочные, фруктовые, овощные (без гороха, бобов и щавеля), мясо и рыба 2-3 раза в неделю в варёном виде, нежирные сорта (можно давать вываренное, а потом поджаренное мясо), мучные блюда во всех видах, зелень и овощи во всех видах (кроме бобовых, щавеля, шпината, спаржи, грибов, брюссельской капусты), ягоды и фукты всякие, сладкое во всех видах, соус со сметаной и овощами (нельзя употреблять мясные и рыбные соусы). Из приправ разрешается уксус, лавровый лист, лимоны. Общее количество жидкости до 2-3 л в день. Достаточное количество витаминов В1 и С.