Аутоиммунные миопатии: аутоантитела, фенотипы и патогенез

Обзор

Различные аутоимунные миопатии, например, дерматомиозиты, полимиозиты, и иммуногенные некротизирующие миопатия (ИНМ) - имеют уникальные картины биопсии, но они также имеют общие специфические клинические особенности, такие как проксимальная мышечная слабость и повышенные уровни сывороточных мышечных ферментов. Кроме того, около 60% пациентов с аутоиммунной миопатией имеют миозит-специфические аутоантитела, каждый из которых ассоциирован с различным клиническим фенотипом. Типичные клинические проявления аутоиммунных миопатий описаны здесь, а различные миозит-специфические аутоантитела, включая анти-синтетазные антитела, дерматомиозит-ассоциированные антитела и ИНМ-ассоциированные антитела - описаны подробно. Этот обзор фокусируется на недавно открытой форме ИНМ, которая ассоциирована с применением статинов и продукцией антител против 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазы, являющихся фармокологической целью статинов. Вклад интерфероновых сигналов в развитие дерматомиозитов и потенциальная связь с малегнизацией и началом развития аутоимунных миопатий также оценена.

Введение

Аутоиммунные миопатии - гетерогенная группа заболеваний, из которых полимиозит и дерматомиозит, вероятно наиболее известны. Эти два заболевания имеют несколько общих клинических особенностей, таких как проксимальная мышечная слабость, которая обычно прогрессирует в период от недель до месяцев, и признаками воспаления, выявляемые при мышечной биопсии. Иммуногенные некротизирующие миопатии (ИНМ) вероятно представляет собой особую форму миопатий, которая не ассоциирована с тем же уровнями воспалительных инфильтратов, как и при полимиозитах или дерматомиозитак при мышечной биопсии. Миозит включенных телец (МВТ) - заболевание, относимое некоторыми авторами к этой же группе заболеваний. Действительно, при МВТ - мышечные биоптаты показывают воспалительные инфильтраты такие же, как при при полимиозитах, а пациенты с МВТ имеют другую причину активации иммунной системы. Тем не менее, пациенты с МВТ, в отличие от лиц с дерматомиозитами, полимиозитами или ИНМ, имеют уникальную характерную слабость или недостаточность, устойчивую к иммуносупрессии, лечение которого ведется препаратами выбора. Кроме того, патологические данные предполагают, что МВТ должна быть миодегенеративным заболеванием, ассоциированным с аномальным накоплением β-амилоида и/или ТAR ДНК-связывающего белка 43, наблюдаемых при болезни Альцгеймера и боковом амиотрофическом склерозе, соответственно.

Выделение ведущей роли воспалительного ответа в патогенезе МВТ, на данный момент обсуждается, в этом Обзоре фокусировка в первую очередь на клиническом проявлении и патогенезе полимиозита взрослых, дерматомиозита и ИНМ. Ассоциация между определенными клиническими фенотипами и аутоантителами также рассмотрены. Кроме того, данные, что статины являются триггерами в уникальной форме аутоиммунных мышечных заболеваний рассмотрены, среди данных подтверждающих вовлечение интерферовых (ИНФ) сигналов и злокачественных образований в инициации и обеспечении работы конкретных специфических аутоиммунных миопатий.

Клиническая картина

В 1975 и 1977 Бохан и Петер опубликовали серию статей, которые опубликовали диагностические критерии для дерматомиозита и полимиозита.

Таблица 1 Диагностические критерии Следующие диагностические критерии для дерматомиозита и полимиозита которые были разработаны Боханом и Петером (Bohan, Peter) - Симметричная проксимальная слабость, прогрессирующая в течении недель или месяцев, с или без дисфагии и/или диафрагмальной слабостью - Мышечная биопсия показывает миофибрильный некроз, фагоцитоз, регенерацию, волокна различного диаметра и воспалительный экссудат - Подъем сывороточных мышечных ферментов, включая креатининкиназу,адолазу, аспартатаминотрансферазу, аланинтрансаминазу и/или лактатдегидрогеназу - Электромиография показывает низкую амплитуду, малые, полифазные моторные единицы; фибрилляционные потенциалы и/или позитивные острые волны; увеличенная инсерциальная активность и комплекс повторяющихся разрядов Наличие четырех описанных выше критерий требуются для постановки точного диагноза полимиозита, наличие двух или трех критериев, говорит о возможном или вероятном диагнозе полимиозита соответственно. В противоположность этому, для точной диагностики дерматомиозита, пациенты должны иметь дерматомиозитную сыпь, а так же три или четыре выше указанных критерия. Пациенты с дерматомиозитной сыпью и двумя критериями - диагностируются как возможный дерматомиозит, а пациенты с дерматомиозитной сыпью и одним критерием - как вероятный дерматомиозит.

Хотя эти критерии не идеальны, она все еще широко используются как в клинических, так и в исследовательских целях, и обеспечивают полезную отправную точку для обсуждения типичных клинических особенностей характерных для аутоиммунной миопатии.

Проксимальная мышечная слабость

Наиболее частая характерная клиническая черта ассоциированная с аутоиммунными миопатиями - это симметричная проксимальная мышечная слабость, которая прогрессирует в течении недель и месяцев. Пациенты с таким заболеванием могут жаловаться на то, что им трудно приподнимать стулья, подниматься по лестницам или мыть голову. В тяжелых случаях аутоиммунной миопатии - орафарингеальная слабость может привести к дисфагии и/или дисфонии, в таких случаях диафрагмальная слабость также может иметь место, что требует механической вентиляции. Хотя аутоиммунные миопатии - часто характеризуются как "безболезненная слабость", у некоторых пациентов имеется интенсивная миалгия; таким образом, наличие мышечной боли не должно исключать диагноза аутоиммунной миопатии. В противоположность этому, мышечная слабость, медленно развивающаяся в течении многих лет, ассиметричная или дистальная мышечная слабость, слабость лицевых мышц или лопатки-крылья - очень редко ассоциированы с аутоиммунными миопатиями и должны обязательно рассматриваться на возможность другого заболевания, такого как пояснично-конечностная мышечная дистрофия, или другое неиммунное мышечное заболевание.

Электромиография

У пациентов с дерматомиозитами или полимиозитами на электромиографии (ЭМГ) поврежденная мускулатура выдает короткие, малой амплитуды, полифазные двигательные единицы. Такие двигательные единицы также бывают и при других миопатических процессах, включая  выпадение из использования мышечной ткани. В дополнение, пациенты с активной аутоиммунной миопатией обычно имеют особенности на ЭМГ, ассоциированные с "раздражительной миопатией", такие как спонтанная активность (фибрилляционный потенциал и положительные острые волны) и/или комплекс повторяющихся разрядов. Следует отметить, что в практике этого обозревателя, пациенты с частично леченными дерматомиозитами, полимиозитами или стероидной миопатией могут иметь нераздражительную миопатию, при которой отсутствует спонтанная активность ЭМГ.

Мышечная биопсия.

Пациентам, с подозрением на аутоиммунное мышечное заболевание, мышечная биопсия может обеспечить ценной диагностической информацией. Результаты мышечной биопсии, которые были определены Боханом и Петером, как ассоциированные с аутоиммунными миопатиями включают: дегенеративные и/или некротические миофибриллы, регенерующие мышечные волокна, атрофичные мышечные клетки, и признаки воспалительных экссудатов. Эти особенности, однако, не специфичны для иммуно-опосредованных миопатий, так как они также обнаруживаются у пациентов с МВТ и воспалительных мышечных дистрофиях, таких как пояснично-конечностная мышечная дистрофия типа 2B (называемая также дисферлинопатия).

С того времени, как Бохан и Петер опубликовали их классификационную схему, биопсии пациентам с дерматомиозитами, полимиозитами и ИНМ демонстрировали уникальные патологические характеристики, указывающие на различные патофизиологические механизмы, лежащих в основе этих различных разболеваний. Как подробно обсуждается ниже, признаки атрофических, дегенериративных и регенеративных мышечных волокон с перифасциклурярной областью  патогмоничны для дерматомиозитов. (Рисунок 1). В противоположность этому, мышечные биоптаты пациентов с полиомиозитами характеризуются наличием цитотоксических Т-клеток, окружающих и пронизывающих не некротические мышечые волокна (Рисунок 1b). Мышечные биопсии пациентов с ИНМ типично демонстрируют миофибриновый некроз, дегенерацию и регенерацию, и немного, если имеются, воспалительных клеток - обычно наблюдаются в биоптатах таких пациентов (Рисунок 1d). Так как токсические миопатии, эндокринные миопатии, паранеопластические миопатии и мышечные дистрофии могут быть также ассоциированы при биопсии с некрозом мышечных волокон, наличие миоцит-специфических аутоантител (МСАТ см ниже) могут помочь в дифференциальном диагнозе между этими заболеваниями или состояниями, имеющими иммуногенный патогенез. Когда специфические особенности дерматомиозита, полимиозита и ИМН отсутствуют, неиммуногенное мышечное заболевание должно всегда рассматривается как альтернативный диагноз. Более того,  особенности мышечных биопсий, которые ясно характеризуют другие мышечные заболевания, например оправленные вакуоли ( видимые в электронный микроскоп) повышенную аккумуляцию гликогена (видимую при недостаточности мальтазной кислоты), должны предполагать, что такие пациенты не имеют дераматомиозит, полимиозит или ИМН.

Мышечные биопсии пациентов с полимиозитом, дерматомиозитом и иммунной некротической миопатией. a | Типичный мышечный пучок из нормальной нормального мишечного биоптата включает мышечные волокна одинакового размера. b | Присутствие лимфоцитов (маленьких голубых клеточек окрашенных здесь гематоксилином и эозином), окружающих и пронизывающих мышечные волокна - характерная черта для полимиозитных мышечных биоптатов, в то время как c | периваскулярная атрофия - типичная картина мышечной биопсии пациентов с дерматомиозитами. d | Дeгенерация, некроз и регенерация мышечных волокон - характеристики мышечной биопсии пациентов с иммуногенной некротической миопатией.

Повышенное содержание мышечных ферментов

Повышенные уровни сывороточных мышечных ферментов, таких как креатининкиназа, алдолаза, аспартаттрансаминаза и/или аланинтрансаминаза присутствуют по крайней мере у 90% пациентов с аутоиммуной миопатией. Хотя повышенные уровни креатининкиназы считаются наиболее чувствительным и специфическим маркером мышечного повреждения, пациенты с аутоиммунными миопатиями могут иметь повышенные уровни сывороточной алдолазы без сопутствующего увеличения уровней креатининкиназы.

В 2009 году, серия из 12 пациентов с повышенным уровнем сывороточной алдолазы, но с нормальными уровнями креатининкиназы, изучалась подробно. Анализ показал, что многие из этих пациентов имели мышечную боль (92%) также как и артралгию (75%) и интерстициальное легочное заболевание (42%); только 50% имели мышечную слабость при осмотре. Мышечная биопсия показала, фрагментацию перимышечной соединительной ткани и повышенное количество кислой фосфатазы в клетках и была существенной у  пациентов с избирательным повышением сывороточного уровня алдолазы. Более того, несколько пациентов с повышенными уровнями сывороточной алдолазы имели при биопсии перифасцикулярную мышечную атрофию, или кожную сыпь, характерную для дерматомиозита. Важно, все пациенты отвечали на терапию кортикостероидами. Собранные вместе, эти дынные указывают, что пациенты с мышечным дискомфортом и нормальным сывороточным уровнем креатининкиназы, измерение сывороточной алдолазы может помочь идентифицировать пациентов со стероид-чувствительной аутоиммунной миопатией.

Пациентам с аутоиммунной миопатией определение является ли подъем уровней сывороточных трансаминаз в результате мышечного или печеночного заболевания, бывает затруднительным, особенно у тех пациентов, принимающих потенциально гепатотоксические препараты, такие, как метотрексат или азатиоприн. Тем не менее, так как печеночный фермент гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТ) - не высвобождается при повреждении мышечных волокон, подъем уровня сывороточного ГГТ, должен предположить возможность сопутствующего повреждения печени.

МРТ

Хотя, не включенный Боханом и Петером в критерии МРТ может помочь определить и таким образом помочь лечению пациентов с аутоиммунной миопатией. На кратковременных инверсионно-восстановленных (STIR) изображениях, повышенная интенсивность сигнала в пределах мышечной ткани совместима с наличием мышечного некроза, дегенерации и/или воспаления. (Рисунок 2). Как результат, такие данные были включены в современные диагностические критерии для аутоиммунных миопатий.

Рисунок 2. МРТ бедра пациента с дерматомиозитом. a | В режиме изображения T1-weighted, жировая ткань - светлая, мышечная -темная. b | В режиме  последовательных изображений STIR, нормальная мышечная ткань темная, а воспаленная - светлая. Длинные стрелки показывают на воспаленные широкие латеральные мышцы. Короткие стрелки  - на левый бицепс женской мышцы; светлое кольцо вокруг этой мышцы соответствует фасциальному воспалению.  

МРТ может также показать хроническое воспалительное повреждение, в результате которого жировая ткань замещает скелетную мышечную (Рисунок 2); в моей практике, мышечная ткань, экстенсивно замещенная жировой тканью - едва ли улучшалась с иммунносупрессивной терапией. Так как аутоиммунная миопатия может быть результатом "пятнистого" мышечного вовлечения и учитывание "слепых" мышечных биопсий, может быть важным моментом,  ложно-отрицательные результаты достигают 12%, некоторые авторы предлагают делать МРТ-руководствующиеся биопсии, которые улучшат диагностическую точность. В одном маленьком исследовании, пяти из 11 пациентам с полимиозитом, которые подвергались слепой биопсии, были ложно сделаны выводы об отсутствии этого заболевания. В противоположность этому, только один из 14 пациентов с полимиозитом, руководствовавшиеся МРТ при биопсии, имел ложно-негативный результат. Изучение пациентов с аутоиммунными миопатиями (полимиозит или дерматомиозит) покало, что воспалительные клетки обильно представлены в областях высокой плотности STIR-сигнала при МРТ, тем не менее, воспалительные клетки, хотя в меньшем числе, также были обнаружены в областях, считающихся не пораженными на МРТ. Те же исследователи обнаружили, что инстенсивность МРТ сигнала снижается у пациентов с дерматомиозитом или полимиозитом после начала лечения; эти результаты могут предположить, что МРТ может помочь врачам в лечении оценить клинический ответ. Тем не менее, дальнейшие исследования  требуют предварительного МРТ-заключения в принятии решений, касающихся лечения аутоиммунных миопатий.

Дерматомиозитная сыпь

Характерная кожная сыпь часто может помочь в лечении и дифферецировке пациентов с дерматомиозитами от пациентов с дерматомиозитом или ИНМ. Пурпурное изменение цвета вокруг глаз, известное как гелиотропная сыпь и/или эритематозная сыпь на разгибательной поверхности пястно-фаланговых, проксимальных межфаланговых и дистальных межфаланговых суставах, называемая как Готтон-папулы (Рисунок 3) - обе являются характерными особенностями дерматомиозита. К тому же гелиотропная сыпь и Готтон-папулы - только две кожные находки, специфичные только для этого заболевания. Конечно, пациенты с такой картиной у которых недостаточность мышечного участия считают имеющими "амиопатический" дерматомиозит.

Рисунок 3. Готтон-папулы у пациента с дерматомиозитом. У пациентов с дерматомиозитом Готтон-папулы - патогмоничная кожная манифестация дерматомиозита - наблюдаемая на разгибательной поверхности пястно-карпальных, проксимальных межфаланговых и дистальных межфаланговых суставах.

Хотя менее специфичные кожные особенности упоминались выше, пациенты с дерматомиозитом могут также иметь кожную атрофию, диспигментацию и телеангиоэктазии на верхней поверхности спины ("знак шали") или на верхней части груди ("V-знак"). Изменения ногтевых пластин, включая периногтевые телеангиоэктазии или кутикулярную гипертрофию, могут наблюдаться у пациентов с дерматомиозитом, но эти кожные особенности также характерны и для пациентов со склеродермией. К тому же, дерматомиозитная сыпь может усилена воздействием ультрафиолетового света. Когда  сделана кожная биопсия у пациентов с таким состоянием, очень часто выявляются воспалительные клетки в дерматоэпителиальном слое или вокруг мелких сосудов дермы; тем не менее эти патологические находки могут наблюдаться также у пациентов с системной красной волчанкой. Наконец, у пациентов с дерматомиозитом могут развиваться подкожные кальцификаты, хотя эти кальцификационные элементы наиболее часто встречаются в ювенильных формах.

Перекрестные синдромы

Пациенты с аутоиммунными миопатиями могут иметь, или у них могут развиваться перекрестные аутоиммунные ревматологические заболевания, такие как склеродермия, системная красная волчанка, синдром Шегрена, ревматоидный артрит и смешанное заболевание соединительной ткани. Таким образом, пациенты с аутоиммунной миопатией могут иметь типичные симптомы сопутствующего ревматического заболевания; например, сухость слизистой глаз и рта (синдром Шегрена) или повреждение почек (системная красная волчанка), так же как симптомы, ассоциированные с иммуногенным мышечным заболеванием. Частота, с которой частота аутоиммунного мышечного заболевания встречается в контексте другого ревматического заболевания точно не определена. Например, в случае склеродермии, вовлечение скелетной мускулатуры происходит у 16-93% пациентов, в зависимости от диагностических критериев используемых в классификации состояния.

Пациенты с аутоиммунными миопатиями, особенно с дерматомиозитом или полимиозитом, могут также иметь кардиологические симптомы, включая нарушения проводимости, аритмии, снижение фракции выброса. Более того, интерстициальное легочное заболевание (ИЛЗ) имеет место у значительного числа пациентов с дерматомиозитом или полимиозитом. Это состояние, обычно полагают, происходит у 5-46% пациентов с теми или другими состояниями, и случаи легочных симптомов, похоже зависят от клинических условий и критериев, используемых для определения поражения легких. В одном из исследований, когда аномалии определялись по высокоразрешенному КТ и/или легочным функциональным тестам, используемых для диагностики ИЛЗ (даже при отсуттсвии симптомов) у 11 из 17 пациентов (68%) с дерматомиозитом или полимиозитом был установлен диагноз ИЛЗ. Важно, ИЛЗ наиболее часто имеет место при наличии анти-Jo-1 или одного из других антисинтетазных ауто-антител (см.ниже).

Аутоантитела

С того времени, когда Боханом и Петером были разработаны диагностические критерии, стало ясно, что пациенты с аутоиммунными миопатиями часто имеют аутоантитела. Миозит-ассоциированные аутоантитела (например, анти-Ro или анти-La) - обычно наблюдается как при иммунногенных миопатиях, так и при других соединительно-тканных заболеваниях, которые не будут обсуждаться здесь. В противоположность этому, каждое миозит-ассоциированое ауто-антитело (МАТ)- соответствуют уникальному клиническому фенотипу, и эти ауто-антитела обнаруживаются исключительно у пациентов иммуногенными миопатиями или антисинтетазным синдромом. Новые антитела продолжают определяться и, на данный момент, около 60-80% пациентов с аутоиммунной миопатией, похоже, имеют как минимум одно МАТ. На самом деле, несколько классификационных схем было предложено, в которых наличие МАТ было включено в критерии для дерматомиозита и полимиозита. Интересно, что за исключением анти-155/140, МАТ-ла ассоциированы со снижением риска малигнизации. Отдельные МАТ будут детально разобраны ниже.

Антисинтетазные Антитела

Существует несколько антисинтетазных аутоантител, каждое из которых узнает определеную аминоацил-тРНК-синтетазу (АРС). Эти повсеместные ферменты экспрессируются внутри цитоплазмы, где они присоедияняют аминокислоты к их родственным транспортным РНК (тРНК). Например, гистидил-тРНК-синтетаза катализирует эстерификацию гистидина к тРНК, что ведет к формированию комплекса гистидил-тРНК-синтетазы. В качестве кодирующей последовательности молекула РНК передает информацию "читающей" рибосоме, соответствующий комплекс аминоацил-тРНК передает свою аминокислоту растущей полипетидной цепочке.

Аутоантитела, которые узнают гистидил-тРНК-синтетазу (например, Jo-1) были описаны в 1980 г, они наиболее частый тип МАТ, и 25-30% пациентов с дерматомиозитом имеют именно эти антитела. Антитела, целью которых является треонил-тРНК-синтетаза (анти-PL-7), аланил-тРНК-синтетаза (анти-PL-12), глицил-тРНК-синтетаза (анти-EJ) и фенилаланил-тРНК-синтетаза (анти-Zо) - были также определены. Распространенность каждого из этих анти-АРС аутоантител у пациентов с дерматомиозитом или полимиозитом около 1-5%.

Интересно, что пациенты с аутоантителами против аминоацил-тРНК-синтетазы встречаются в целом созведии клинических состояний, включая аутоиммунная миопатия, интестициальное легочное заболевание, неэрозивный артрит и лихорадка, так же,  как "механические руки" - которые характеризуются гиперкератическими повреждениями, локализованными в основном на латеральных и ладонных поверхностях пораженных пальцев (Рисунок 4). В общем, эти повреждения являются проявлением антисинтетазного синдрома. Тем не менее, не каждый пациент с антисинтетазными аутоантителами будет иметь каждую особенность этого синдрома. Например, одно исследование продемонстрировало, что около 90% пациентов, имеющих анти-Jo-1 антитела, имели мышечные осложнения, только 16 из 31 (52%) с анти-PL-12 аутоантителами имели миопатию. Пациенты с анти-PL-12 аутоантителами, также имеют более низкую частоту лихорадки, механических рук и артритов, чем пациенты с анти-Jo-1. В противоположность, 90% с анти-PL-12 аутоантителами имели интерстициальное легочное заболевание (ИЛЗ), тогда как только у 50-75% пациентов с анти-Jo-1 наблюдалось ИЛЗ. Так как не все пациенты с антисинтетазными аутоантителами имеют миопатию, некоторые авторы возражали против использования термина "миозит-специфические аутоантитела", при описании этой группы антител. Действительно, ссылаясь на эти аутоантитела, применение "антисинтетазный спицефичиский синдром" будет более правильным.

Рисунок 4. Гиперкератические повреждения, ассоциированные с антисинтетзаным синдромом. У пациентов с антисинтетазным синдромом, гиперкератическое повреждение может быть видно на большом пальце руки.

Дерматомиозит-специфические аутоантитела.

Анти-Mi-2. Анти-Mi-2 аутоантитела был впервые открыты в 1978, но аутоантиген не был определен, как критический компонент нуклеосом-ремоделирующего диацетилазного (NuRD) комплекса до 1995г. NuRD комплекс регулирует транскрипцию в гистонах, диацецитилирование и АТФ-зависимое нуклеосомальное ремоделирование, а субъединица Mi-2 комплекса NuRD проявляет деятельность как ДНК-зависимая, нуклеосом-стимулированная АТФ-аза, которая действует непостредственно как транскрипционный репрессор. Mi-2 похоже играет роль в нескольких процессах развития, включая создание базального слоя клеток и В- и Т-клеточную дифференцировку. Работа в моей лаборатории также предполагает, что этот комплекс может быть вовлечен в мышечное восстановление.

В отличие от антисинтетаз, которые могут быть обнаружены у пациентов, как с дерматомиозитом или полимиозитом, анти-Мi-2 - почти исключительно обнаруживается у пациентов с дерматомиозитом; и в этой популяции пациентов превалирование анти-Мi-2 около 20%. Пациенты с дерматомиозитом, анти-Mi-2 положительные имеют характерный клинический фенотип. Хотя эти пациенты имеют более тяжелую кожную сыпь, они также имеют более хороший ответ на стероидную терапию и более низкий риск малигнизации в сравнении с анти-Mi-2-негативными пациентами.

Анти-p155/140 и анти-MJ (анти-NXP-2). В последнее десятилетие были определены другие дерматомиозит-специфические аутоантитела. Эти антитела, которые распознают белки с молекулярным весом от 155 кДа и 140 кДа, были открыты двумя различными группами ученых и встречались у 13-21% пациентов. 155 кДа аутоантигены был предположительно  отнесен к транскипционному опосредованному фактору 1-γ. Следует отметить, несколько исследований показали, что взрослые пациенты с дерматомиозитом, у которых были анти-р155/140 имели повышенный риск развития рака в сравнении с пациентами с дерматомиозитом, но без этих аутоантител. Повышенный риск малигнизации может быть значительным; в одном исследовании превалилирование озлокачествления у анти-р155/140-позитивных пациентов достигало 71%, в сравнении с 11% больных дерматомиозитом, но без эти антител. Интересно, эти аутоантитела также определялись у 23% детей с дерматомиозитом, группа в которой эти аутоантитела считалось встречаются исключительно редко. Хотя эти дети не имели не имели рака, но у р155/140-позитивных имелось более тяжелое кожное поражение, в сравнении с теми, у кого не было этих антител.

У детей с дерматомиозитами определялись и другие аутоантитела. Например, анти-MJ - аутоантитело, которое распознает ядерный матриксный протеин 2 (NXP-2) и он обнаруживался исключительно у пациентов с ювенильной формой дерматомиозитов. В противположность педиатрическим пациентам с дерматомиозитами, у которых не было этих аутоантител, но дети с анти-NXP-2 имели более высокий риск развития кальциноза (54% против 15%). Теперь ясно, что около 40% несовершеннолетних пациентов с дерматомиозитами ассоциировано с известными аутоантителами, такими как анти-155/140 и анти-NXP-2.

Анти-MDA5. В 2005 году Сато и коллеги - были первыми, кто определил эти антитела, разпознающие меланома ассоциированный дифферецирующий ген 5 (MDA5), РНК геликазу участвующую во врожденном противовирусном иммунитете, в группе японских пациентов. Интересно, что эти антитела были обнаружены исключительно у пациентов амиопатическим дерматомиозитом, большинство из которых имели быстро прогрессирующее ИЛЗ. Исследователи предполагают, что эти пациенты, особенно с высоким уровнем ферритина, имеют более тяжелую форму ИЛЗ и более низкую выживаемость, чем пациенты с более низким уровнем ферритина.

Анти-SUMO-1. Несколько лет назад, были представлены два пациента с кожной манифестацией, типично ассоциированные с дерматомиозитом. У обоих впоследствии развился как миозит так и ИЛЗ, в конечном итоге у них обнаружены аутоантитела, известные как малый убиквитин-подобный модификатор 1 (SUMO-1), фермент, вовлеченный в пост-трансляционную белковую модификацию. Более крупное исследование изучало это аутоантитело, которое обнаруживалось исключительно у пациентов с дерматомиозитом,  и превалирование этого антитела в группе этих пациентов составляло 8%. Большинство пациентов с анти-SUMO-1 имеют кожную манифестацию до мышечного вовлечения, у многих наблюдается дисфагия.

Аутоантитела, ассоциированные ИНМ

Сигнальная распознающаяся единица (SRP) - это цитоплазматический протеин, который связывает сигнальные последовательности в вновь синтезированные протеины и обеспечивает их перемещение в эндоплазматическом ретукулуме. SRT включает в себя шесть субъединиц, и в 1986 году Reeves и коллеги - были первой группой ученых, которые обнаружили в сыворотке пациентов с полимоизитом, аутоантитела, распознающие 54кДа субъединицу этого протеинового комплекса. Последующие исследования показали, что у некоторых пациентов с миопатиями имеются аутоантитела, распознающие 7SL РНК компонент SRT и/или другую протеиновую субъединицу SRT комплекса. Анти-SPR ауто-антитела - которые по оценкам имеют место в 4% случаев пациентов с аутоиммунными миопатиями, однако эти аутоантитела не могут быть высоко-специфичными для пациентов с миопатиями, как последние два исследования показали: пациенты со системным склерозом, антисинтетазно-подобным синдромом или ревматоидным артритом имели SRP аутоантитела, но не мышечную слабость.

Несколько исследований описали клинические и/или патологические фенотипы пациентов с анти-SRP в деталях, и собрав их вместе, этот анализ показал, что анти-SRP аутоантитела ассоциированы с иммунногенной некротизирующей миопатией. Например, мышечная биопсия, взятая у пациентов с анти-SRP антителами - характеризовалась множеством дегенерирующих, регенерирующих и некротизирующих клеток; и в противоположность другим, эти мышечные биопсии редко показывают группы воспалительных клеток. Следует отметить, что эти исследования продемонстрировали, что пациенты с анти-SRP-позитивными результатами крови, обычно имеют быстро прогрессирующее течение заболевания, и у большинства этих пациентов имеется тяжелая мышечная слабость.

Два исследования показало, что в подгруппе пациентов с анти-SRP развивается дерматомиозит-подобная сыпь. Однако, периваскулярная атрофия не характерная в этой группе, повышает вероятность того, что у этих лиц не истинная дерматомиозитная сыпь. Следующие 2 исследования, сравнивающие 26 пациентов с миопатией, показали, что мембран-атакующий комплекс (MAC), является точкой приложения альтернативного пути комплементарной системы, который может разрушать клеточные мембраны, был обнаружен в мышечных капиллярах у пациентов с анти-SRP миопатией. Эти результаты предполагают, что микроваскулярное повреждение лежит в основе или вносит вклад в мышечный некроз пациентов с ИМН. В третьей группе, не наблюдались МAC на мышечных капиллярах в когорте из 23 пациентов  анти-SRP-позитивных пациентов с ИМН. Как и в случае с дерматомиозитом, озлокачествление имело место в подгруппе пациентов с анти-SRP антителами; в одном исследовании  у 2 из 23 анти-SRP пациентов развивались злокачественные новообразования, хотя это происходило в течение 7 лет или более после появления слабости.

Статин-ассоциированный ИМН

Мышечно-скелетные симптомы, такие как миалгия или судороги достаточно часты у пациентов, принимающих статины (9-20%), правда они чаще протекают в мягкой форме. В противоположность этому, рабдомиолиз (остый некроз скелетных мышц) - хорошо известный побочный эффект, ассоциированный с применением статинов. К счастью, однако, эти побочные эффекты происходят редко у пациентов принимающих эти препараты, и частота составляет приблизительно 0,4 на 10 000 пациентов в год. В большинстве случаев, статин-ассоциированные мышечные побочные эффекты исчезают, после отмены препарата, и полное выздоровление ожидается в течении нескольких недель или месяцев после прекращения приема препарата. Тем не менее, за последние два десятилетия накопилось множество данных, указывающих на то, что статины могут вызвать дерматомиозит или полимоизит у некоторых пациентов, и определение воспалительных клеток в мышечных биоптатах, у этих пациентов, подтверждает эту гипотезу. Несколько убедительных исследований также продемонстрировало, что у пациентов может развиваться ИНМ после применения статинов.

В одной серии случаев, у девяти пациентов развивалась миопатия, во время приема статинов, а у некоторых миопатия сохранялась или даже прогрессировала, несмотря на прекращение приема этого препарата. К тому же, у семи из восьми пациентов только улучшалось состояние на начало приема иммуносупрессивной терапии. В семи из восьми случаев имелось множество некротических или регенерирующих волокон в мышечных биоптатах, указывающих на то, что у имеет место статин-ассоциированная ИНМ. В пяти случаях заметное воспаление в биопсии отсутствовало, указывающее что эти пациенты не имели клинических признаков, ассоциированных с дерматомиозитом или полимиозитом. Во всех восьми случаях, экспрессия главного комплекса гистосовместимости класса I (MHC I) имелась на некротизированных мышечных волокнах, эти данные являются характерными особенностями иммунногенного мышечного заболевания и не имеется у пациентов с другими формами мышечных заболеваний, таких как мышечные дистрофии.

Во втором исследовании, 24 пациента, имеющие прогрессирующую проксимальную мышечную слабость после начала приема статинов, которая продолжалась, даже после отмены препаратов. Эти пациенты имели повышенные уровни КФК, а мышечная биопсия выявила заметный некроз миофибрилл и регенерацию при отсутствии явных лимфоцитарных инфильтратов, в соответствии с картиной некротизирующей миопатии. У пациентов симптомы уменьшались при назначении иммуносупрессивной терапии, тем не менее, у более 50% пациентов наступало ухудшение, когда иммуносупрессивная терапия уменьшалась. Это исследование также показало, что превалирование пациентов со статиновым влиянием было в группе ИМН, чем в контрольной группе пациентов с дерматомиозитом, полимиозитом или МВТ.

Беря другой подход, исследователи из Университета Джона Хопкинса (включая автора) выявили новые аутоантитела, определяемые как белки, с массой 200 кДа и 100 кДа, у 16 из 26 пациентов, которые наблюдались  в нашем отделении с некротизирующей миопатией. Никаких других аутоантител или альтернативных заболеваний не было выявлено у этих пациентов. Пациенты, у которых обнаруживались эти аутоантитела, имели проксимальную мышечную слабость и высокий уровень сывороточной КФК, и отвечали на иммуносупрессивную терапию - клинические симптомы у многих ухудшались, при сужении иммуносупрессивной терапии. Анализ мышечных биопсий этих пациентов, выявил, что у 75% имелась аномальная капиллярная морфология, у 50% наблюдалась депозиция ЛМК на нормальных  мышечных клетках, а у 50% имелась экспрессия МНС-I на нормальных миофибриллах. Следует отметить, что у 63% пациентов, у которых определялись эти новые аутоантитела, принимали статины, перед развитием миопатии. Кроме того, в сравнении с пациентами, того же возраста, превалирование пациентов, принимающих статины,  с анти-200/100 аутоантителами (83%), было значительно выше, чем у пациентов с дерматомиозитом (25%), полимиозитом (37%) и МВТ (34%).

В следующем исследовании мы определили аутоантиген, узнаваемый анти-200/100 аутоантителами, и это 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктаза (ГМКР) - фармакологическую цель статинов. Статины, как известно, резко изменяют уровни ГМКР,  у некоторых пациентов увеличенная экспрессия ГМКР, может стать триггером анти-ГМКР аутоиммунитета. Почему у некоторых пациентов, не принимающих статины с ИМН, также обнаруживаются анти-ГМКР требуется дополнительного исследования.

Следует отметить, повышенная экспрессия ГМКР требуется для мышечной дифференцировки in vitro. Мы также показали, в образцах мышечных биопсий, регенерирующие мышечные волокна также эксспрессируют высокие уровни ГМКР. Эти данные предполагают, что после прекращения приема статинов, высокие уровни ГМКР в регенерирующих мышечных тканях поддерживают аутоиммунный ответ.

Все месте, эти исследования, упомянутые выше, убедительно показывают, что фактор окружающей среды - прием статинов - ассоциирован с определенной формой аутоиммунной некротизирующей миопатии, которая характеризуется продукцией анти-ГМКР аутоантител. Так как ассоциация между факторами окружающей среды и развитием стойкого аутоиммунитета редка, эта определенная форма некротизирующей миопатии может оказаться модельной системой для изучения этого явления.

Риск озлокачествления

Несколько больших исследований установило, что пациенты с аутоиммунными миопатиями - особенно с дерматомиозитами, имеют повышенный риск малигнизации. Например, анализ 537 пациентов, те, которые с дерматомиозитом или полимиозитом имели стандартизированный коэффициент заболеваемости (SIR) для рака от 6,2 до 2,0 соотвественно, в сравнении с остальной популяцией. У этих пациентов, высокий риск развития малигнизации был показан для первых лет, после постановки диагноза. Кроме того, в крупнейшем, на сегодняшний день, популяционном исследовании аутоиммунных миопатий, 618 пациентов с дерматомиозитом и 914 пациентов с полимиозитом, которые были определены в национальных медицинских базах данных Швеции, Дании и Финляндии. И в этой когорте 32% пациентов с дерматомиозитом и 15% полимиозитом имели рак, представляющих SIR 3,0 и 1,3 соответственно. Самый высокий риск развития рака был в первые два года до и после постановки диагноза аутоиммунной миопатии, но пациенты с дерматомиозитом продолжали иметь более высокий, чем ожидалось, риск развития малигнизации для первых 5 лет после того, как кожное и/или мышечное заболевание становилось заметным. Малигнизация яичников, легких, поджелудочной железы, желудка и толстого кишечника - были самые частые раки, наблюдаемые у пациентов с дерматомиозитом. У пациентов с полимиозитом наиболее частая малигнизация - неходжкинская лимфома, так же как и рак легких и мочевого пузыря.

Полимиозит: собирание или разделение?

В своих критериях Bohan и Peter определяют полимиозит как миопатию, которая ассоциирована с проксимальной мышечной слабостью, повышением в сыворотке мышечных ферментов на ЭМГ, и дегенерирующие, некрозные или регенерирующие миофибриллы в мышечных биоптатах. С тех пор, как это определение было предложено, несколько аутоантител было определено у пациентов с аутоиммунными миопатиями, и эти аутоантитела сильно коррелируют со специфическими фонотипами этого заболевания. Действительно, как было отмечено выше, накапливающиеся данные предполагают, что эти аутоантитела связаны с определенными состояниями  заболевания. Например, пациент с антисинтетазными аутоантителами имеет целое созвездие системных особенностей, включая артриты, интерстициальное заболевание легких и воспалительные миопатии. В противоположность этому, пациенты с анти-SRP аутоантителами имеют тяжелую некротизирующию миопатию и минимальное, если такое и есть, системное вовлечение. И наконец, пациенты, с анти-ГМКР-ассоциированной миопатией имеют некротизирующую миопатию, часто ассоциированную с приемом статинов.

На сегодняшний день, большинство научных исследований и клинических испытаний сгруппировывают пациентов с вышеописанными симптомами и анителами вместе под обширным названием “полимиозит” (“собирающий” подход). Однако, наша дальнейшее понимание этих заболеваний, их лучшее лечение, может улучшить нашу способность выделять их на отдельные состояния.  (“разделяющий” подход).

Патологические механизмы

Сосудистая патология при дерматомиозитах

Атрофичекие, дегенерирующие и/или регенерирующие миофибриллы определяются в периваскулярных областях и являются характерными признаками мышц при дерматомиозите. Селективное разрушение капилляров в этих регионах, предположительно приводит к гипоксии и наблюдаемой патологии миофибрилл. Возможность того, что васкулопатия может способоствовать развитию дерматомиозита подтверждается исследованием, в котором такие “тубулоретикулярные включения” - аномальные филаментные структуры, видимые под электронным микроскопом - обнаружены в пределах капиллярных эндотелиальных клеток при дерматомиозите. Более того, повреждение капилляров и их выпадение происходит на ранних стадиях заболевания при аутоиммунной иммунопатии и может предшествовать отложению МАС на эндотелиальные клетки. Интересно, существуют данные, что в неоваскуляризация часто происходит в дерматомиозитных мышцах. Этот процесс может быть запущен гипоксией, а васкулярный эндотелиальный фактор роста (VEGF), как известно повышается при гипоксии, а повышенные уровни VEGF наблюдались в мышечной ткани и сыворотке крови у пациентов с миозитами.

Дальнейшие доказательства того, что васкулярное повреждение может  способствовать патогнезу дерматомиозита показаны в одном элегантном исследовании образцов мышечных биопсий при дерматомиозите. В этом исследовании выявили, что среднего размера кровеносные сосуды неравномерно распределены среди дерматомиозитных мышц и часто имеют патологические свойства, включая периваскулярное воспаление. Важно, два типа аномальных капилляров - капилляры, которые уменьшились в размерах и у которых потерян эндолелий и имеются отложения МАС - периваскулярная атрофия была локализована в областях дерматомиозитных мышц вдали от среднего размера кровеносных сосудов. Таким образом, Pestronk c авторами этого исследования предположили, что среднего размера кровеносные сосуды являются первичной целью иммунного ответа. Повреждение этих сосудов ведет к ишемии “водораздельных” областей мышечной ткани, и, последующему, капиллярному и миофибрилльному повреждению.

Интерфероны и дерматомиозиты

Воспалительные клетки, локализованные вокруг кровеносных сосудов среднего размера - типичны (но не патогмоничны) для дерматомиозитных биоптатов мышц. Большинство этих воспалительных клеток - CD4+ плазматические дендритные клетки (PDC/ПДК), которые, как известно, являются источником ИФН-альфа. Присутствие ПДК в эпидермисе дерматомиозитной кожи, предполагает, что ИФН-стимулированные процессы могут способствовать как мышечной так и кожной манифистации этого заболевания. Эта гипотеза поддерживается большим числом данных.

Во-первых, ИНФ-индуцированные гены, такие как MxA и ИНФ-стимулированный ген 15 (ИСГ15/ISG15) и ИСГ15-конъюгированные белки - высоко экспрессируются в атрофических перифасцикулярных миофибриллах и капиллярных эндотелиальных клетках дерматомиозитных мышечных волокон. Повышенные уровни MxA обнаружены в базальных кератиноцитах дерматомиозитных биоптатов кожи. Во-вторых, что было комментировано другими, тубулоретикулярные включения были обнаружены в эндотелиальных клетках дерматомиозитных мышц, могут развиваться в клетки крови у пациентов, получавших лечение ИНФ, более того, культурированные эндотелиальные клетки развиваются в такие же структуры, при воздействии ИНФ 1 типа. В-третьих, аутоантитела против меланомного  белка гена 5 ассоциированного с дифференцировкой  ИНФ-индуцированного белка - были недавно открыты у пациентов с амиопатическим дерматомиозитом, повышая вероятность того, что этот белок будет аномально экспрессироваться в дерматомиозитной коже. Наконец, ИНФ-индуцированная генная экспрессия в крови коррелирует с активностью дерматомиозита. Подводя итоги, эти наблюдения создают сильную связь между ИНФ-сигнализацией и патофизиологией дерматомиозита.

МСА, аутоантигены и рак

Хота точна роль миозит-специфических антител (МСА) в патогенезе аутоиммунных миопатий остается неизвестной, некоторые результаты предполагают, что продукция этих антител вызывает рефлекторные изменения ауто-антигенной экспрессии в тканях, которые стали целью иммунного ответа. Вазаимоотношения, возможно, наиболее хорошо описаны у пациентов со статин-ассоциированным ИМН. Статины, как известно влияют на экспрессию белка ГМКР, и повышенная экспрессия этого белка гипотетически индуцирует продукцию анти-ГМКР аутоантител. Более того, от начала инициации миопатического процесса (и после того, как статины были отменены), анти-ГМКР иммунный ответ может постоянно поддерживать высокие уровни ГМКР белков в регенерирующих волокнах.

Исследования показали, что несколько миозитных аутоантигенов, включая анти-Jo-1, секретируемые на низком уровне в нормальной мышечной ткани, но на высоких уровнях в регенерирующих мышечных волокнах у пациентов с дерматомиозитом или полимиозитом. К тому же, Mi-2 белок - экспрессируется на высоком уровне только в дерматомиозитных мышцах и, более специфично, в перифасцикулярных миофибриллах, которые экспрессируют маркеры регенерации. Следует отметить, миозитные аутоантигены - обычно экспрессируются на низком уровне в “нормальных” тканях (например, ткани молочной железы), но на высоком уровне из опухолей высвобождаемых той же тканью (например, раке молочной железы). Повышенный риск рака был связан с несколькими аутоиммунными миопатиями, эти данные предполагают, что аутоиммунный ответ обычно направлен против опухолей и может быть перенаправлен на регенерирующую мышечную ткань при определенных обстоятельствах. Однажды начавшись, аутоиммунный ответ может вести к дополнительному поражению мышц и восстановлению, и следовательно, в дальнейшем увеличивает экспрессию аутоанигенов и постоянно стимулирует иммунный ответ. Первый цикл, описанный в тексте может помочь объяснить как поддерживается аутоиммунный ответ против мышечных тканей.

Начало и поддержка аутоантительной продукции. Воздействие статинов увеличивает экспрессию ГМКР и запускает анти-ГМКР иммунный ответ. Таким же образом, сверхэкспрессия таких аутоантигенов, как Jo-1 и Mi-2 в опухолях может провоцировать противоопухолевый иммунный ответ и продукцию анти-Jo-1 и анти-Mi-2 аутоантител. При определенных обстоятельствах (например, миотоксическое воздействие или вирусная инфекция) иммунный ответ может быть перенаправлен на регенерирующие мышечные клетки, экспрессирующие на высоком уровне миозитные аутоантитела. Этот процесс может ускоряться петлей, что вызывает дальнейшее повреждение мышечной ткани, ее восстановление и постоянно повышенные уровни аутоантигенов в мышечной такни. Аббривиатура: HMGCR 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктаза (ГМКР).

Иммуногенетека

Как и при других системных аутоиммунных заболеваниях, взаимодействие между окружающей средой и генетическими факторами, как считается, являются начальными механизмами лежащими в основе различных аутоиммунных миопатий. Тщательный обзор иммунногенетики аутоиммунных выходит за рамки данного обзора и обсуждение прогресса в этой области можно найти где-нибудь в другом месте. Тем не менее, следует отметить, что убедительные данные, связывающие наличие различных лейкоцитарных аллелей антигенов с повышающим или снижающим риском развития аутоиммунной миопатии. Более того, специфические аллели родового гаплотипа 8.1 - как известно увеличивают риск развития специфических аутоантител. Например, аллели DRB1*0301 ассоциированы, с доверительным интервалом 3.6 с развитием аутоиммунной миопатии в общем, и особенно в 5.5 раз увеличивают риск появления анти-Jo-1-аутоантител. В противоположность этому, аллели DQA1*0201и DRB1*0701 ассоциированы с риском развития анти-Mi-2 аутоанител, но защищают от развития аутоиммуннитета против Jo-1. Другие MHC аллели, известно, ассоциированы с развитием анти-PL-7, анти-SPR и других аутоантител, обнаруженных у пациентов с иммунногенными мышечными заболеваниями.

Другие генные полиморфизмы показали воздействие на риск развития аутоиммунной миопатии. Например, в белой расе, тяжелая цепь иммуноглобулина γ 13 аллотипа положительно ассоциированы с дерматомиозитами. Более того, полиморфизм генов нескольких провоспалительных цитокинов показал ассоциацию с миозитами. Например, для промотора фактора некроза опухоли (ФНО) 308А ассоциирован с возросшим риском ювенильного дерматомиозита, тогда как полиморфизм промотора ФНО 238А показал связь с низким риском развития ювенильного дерматомиозита. Подобно этогому, аллель интерлейкина (ИЛ)-1α +4845G снижает риск развития ювенильного дерматомиозита, тогда как аллель ИЛ-1β повышает риск развития того же заболевания. Дальнейшие исследования требуются для объяснения механических связей между полиморфизмом и другими иммуногенетическими факторами риска, воздействия триггеров окружающей среды, и развитием аутоиммунной миопатией.

Выводы

Наше понимание в причинных механизмах, ассоциированных с аутоиммунными миопатиями существенно увеличилось с тех пор, как Бохан и Петер изложили свои диагностические критерии для полимиозитов и дерматомиозитов 35 лет назад. Мы теперь ценим диагностическое значение МСА - которые имеются в основному у пациентов с аутоиммунными миопатиями. Эти МСА - каждый из которых ассоциирован со специфическим клиническим фенотипом и, по всей вероятности, различными патологическими механизмами. Хотя механизмы лежащие в основе аутоиммунных миопатий остаются плохо понятными, важные ключевые моменты все же открываются. Например, в одной из форм ИНМ, ассоциированной с новыми аутоантителами, статины могут стать триггерами иммунного ответа, стимулируя экспрессию ГМКР. Более того, у пациентов с дерматомиозитами, ИНФ-продуцирующие клетки и повышенная экспрессия ИНФ-индуцированных белков как в коже, так и в мышечной ткани, может повреждать ткани, и в таких условиях, кровеносные сосуды похоже становятся главной мишенью. Несмотря на такие продвижения в нашем знании аутоиммунных миопатий, это заболевание лечится, как и 35 лет назад, относительно неспецифической иммуносупрессивной терапией.

Ключевые положения

• Аутоиммунные миопатии включают дерматомиозиты, полимиозиты и иммунногенные некротизирующие миопатии
• Аутоиммунное мышечное заболевание обычно начинается с подострой проксимальной мышечной слабости, повышенных мышечных ферментов, болезненно-чувствительной (“раздражительной”) миопатии на миографии, и воспаление и/или некроз мышечных волокон в мышечных биопсиях
• Большинство пациентов с аутоиммунной миопатией имеет один из миозит-специфических аутоантител, ассоциированных с определенным клиническим фенотипом
• Статин-обусловленные миопатии - новая форма мышечного заболевания, связанная с аутоантителами, распознающими 3-гидрокси-3-метил-коэнзим А-редуктазу, фармакологической цели статинов.