Венозная тромбоэмболия

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ/VTE) - это заболевания, которое включает, как тромбоз глубоких вен (ТГВ/DVT), так и легочную тромбоэмболию (ЛТЭ/PE). Как правило, это летальное заболевание, которое поражает, как госпитализированных, так и не госпитализированных пациентов, происходит часто, и нередко не диагностируется, ведет к  длительным осложнениям, включая хроническую тромбоэмболическую легочную гипертензию (ХТЭЛГ/CTPH) и постромботический синдром (ПТС/PTS).

Венозная тромбоэмболия - это результат комбинации наследственных и приобретенных

факторов риска, известных как тромбофилия или гиперкоагуляционные состояния. К тому же, повреждение сосудистой стеки, веностаз и повышенная активация тромбоцитарных факторов, впервые описанных Рудольфом Вирховым более столетия назад, до сих пор остаются фундаментальными основами нашего понимания тромбоза.

Распространенность и факторы риска

ВТЭ - это третье наиболее распространенное кардиоваскулярное заболевание после ОКС и инсульта. Хотя точное число случаев ВТЭ остается неизвестным, но полагается, что оно достигает приблизительно 1 млн случаев ежегодно в США, многие из которых представляют собой рецидивирующее заболевание. Примерно ⅔ всех ВТЭ событий результат госпитализаций, и приблизительно 300 000 из этих пациентов погибает. Легочная эмболия - это третья, наиболее частая госпитализацией обусловленных смертей, и наиболее распространенная причина смерти при госпитализации. Большинство госпитализированных имеют по крайней мере один или более факторов риска ВТЭ (Таблица 1). Длительные и хорошо известные факторы риска, включают гипертензию, сахарный диабет, курение и высокие уровни холестерина - связаны с острой ЛЭ.

Таблица 1. Главные факторы риска для венозной тромбоэмболии.

Наследуемые

Фактора V Лейденовская мутация Протромбиновая генная мутация Дефицит белка S или С Дефицит антиромбина Гипергомоцистеинемия Повышенные уровни фактора VIII Дисфибринемия

Приобретенные

Хирургическое вмешательство Травма Заболевание (Сердечная недостаточность, хроническая обструктивная болезнь легких) Иммобилизация Беременность или прием оральных контрацептивных средств, гормоно-заместительная терапия Гепарин-индуцированная тромбоцитопения Воспалительные заболевания кишечника Миелопрофилеративные заболевания Воздушные перелеты Индекс массы тела >30 Предыдущие эпизоды тромбоэмболии

Патофизиология и естественная история

Венозные тромбы состоят преимущественно из эритроцитов, но также тромбоцитов и лейкоцитов, соединенных вместе фибрином, находятся в местах повреждения сосудов и области застойного кровотока, таких как - клапанов глубоких вен голени или бедра. Тромбы также остаются в периферических венах, где они в конце концов подвергаются эндогенному фибролизу и реканализации, или они эмболизируют легочные артерии и становятся причиной ЛЭ.

Тромбоз глубоких вен

Нижние конечности - наиболее часто место локализации ТГВ, но другие места поражения включают также верхние конечности и мезентериальные и вены малого таза. ТГВ проксимального отдела нижних конечностей (определяемый как тромбоз подколенной вены и выше) оценивается как 50% риск ЛЭ, при не лечении, и почти в 25% случаев тромбоз вен голени (при отсутствии лечения) распространяется на подколенную вену и выше.

Легочная эмболия

Легочная эмболия, обычно результат ТГВ нижниз конечностей. Эти тромбы имеют потенциал к значительному числу физиологических исходов, приводя к обструкции легочных артерий. Они включают увеличение частоты дыхания и гипервентиляцию, нарушение газового обмена при нарушении перфузии, но не вентиляции, интрапульмонарное переключение ведет к гипоксемии, и ателектазу и вазоконстрикции, в разультате высвобождения воспалительных медиаторов (серотонин и тромбоксан).

У гемодинамических нестабильных пациентов, острое повышение легочного сопротивления, ведет к снижению выброса правого желудочка (ПЖ) и гипотензии. Для преодоления обструктивного тромбоза и восстановления легочной перфузии, правый желудочек должен генерировать систолическое давление более 50 мм.рт.ст и среднего легочного артериального давления более, чем 40 мм.рт.ст. Нормальный правый желудочек, однако не способен генерировать такое давление, отсюда вытекает правожелудочковая недостаточность и кардиоколлапс. К тому же, повышенное напряжение ПЖ может вести к снижению кровотока в правой коронарной артерии и ишемии. Кардиопульмональный коллапс в результате ЛЭ, обычно встречается у пациентов имеющих коронарную болезнь сердца или кардиопульмонарное заболевание.

Исходы

Почти 30% пациентов, у которых имеется ТГВ, развивается ПТС в течении 8 лет после первого эпизода. Наиболее распространенные признаки и симптомы этого состояния развиваются в течении 2-х лет после острого события, и у почти 25% развиваются хронические венозные застойные язвы.

Почти у 300 000 американцев, имеют фатальную ЛЭ ежегодно, и  от 15% до 25% погибают от внезапной смерти или через 30 дней после постановки диагноза. Большинство пациентов умирает из-за неправильного диагноза чаще, чем от неадекватной терапии. К тому же, частота смерти от ЛЭ без лечения - почти 30%, тогда как при адекватной терапии варьирует от 2% до 8%. И в дополнение, у около 4% пациентов с ЛЭ  развивается ХТЭЛГ на второй год после события.

Синдромы и симптомы

Тромбоз глубоких вен

Типичные симптомы  ТГЛ в верхних и нижних конечностях включают боль или напряжение и отек. Признаки, обнаруживаемые при физикальном осмотре включают повышенную температуру, отек и эритему и наличие варикозных вен на грудной стенке или ноге. Угроза конечности при ТГЛ , флегмазия cerulea dolens, наиболее часто начинается в условиях пагубной гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) или других тромбофилических состояниях, при которых тромбы полностью окклюзируют венозный поток, вызывая массивный отек, гипертензию в капиллярном ложе и в последующем ишемию и гангрену, если не лечить.

Легочная эмболия

Наиболее распространенные признаки и симптомы острой ЛЭ включают диспноэ, тахипноэ, плевритную боль в груди. Другие данные включают еще плохое предчуствие, кровохарканье, кашель, обмороки и тахикардию. Лихорадка, тоны ритма галопа (S3 и/или S4), усиление  тона закрытия на легочной артерии, хрипы и эритема на ноге и пальпируемый подкожный шнур может быть также обнаружен.

Диагностика

Тромбоз глубоких вен

Правила приема клинических решений

Клинический осмотр при ТГВ часто неинформативен, тем не менее, правила клинических решений (предтестовая шкала вероятности) основывается на симптомах и признаках пациента и факторах риска и стратифицируются на низкую, умеренную и  высокую клиническую вероятность. Это поможет улучшить эффективность диагностики ТГВ,  также разграничить необходимость в дополнительных исследованиях. Используя правила клинических решений (Таблица 2), пациенты с низкой претестовой вероятностью имеют 96% отрицательный вероятностный потенциал для ТГВ (99% - если негативен также D-димер), а положительный вероятностный потенциал у пациентов в высокой претестовой вероятностью, менее чем 75%, подтверждает необходимость в дальнейшем диагностическом обследовании пациентов с острым тромбозом.

Таблица 2. Претестовая вероятность Тромбоза Глубоких Вен (шкала Wells)

Клинические признаки1	Баллы
Оценка
Активный рак (лечение идет или в течение предыдущих 6 месяцев паллиативной терапии)	1
Паралич, парез или недавняя гипсовая иммобилизация нижних конечностей	1
Недавняя прикованность к постели на более, чем трое суток или большая хирургическая операция в течении 4 недель	1
Локализованная чувствительность вдоль распространения глубокой венозной системы	1
Отек всей ноги	1
Отек голени на более, чем 3 см, в сравнении с бессимптомной ногой (замеренные на 10 см ниже тибиальной бугристости)	1
Ямочные отеки (больше, чем в сравнении с бессимтомной ногой)	1
Коллатеральные поверхностные вены (не варикоз)	1
Альтернативный диагноз более вероятен или похож, чем ТГВ	-2
Анализ
Высокий	>=3
Умеренный	1 или 2
Низкий	<=0
Модифицированная шкала (добавлен один пункт - предыдущий задокументированный ТГВ)
Вероятно	>=2
Невероятно	<=1

1 - при симптомах на обоих ногах, оценивается более пораженная.

Тестирование на D-димер

Чувствительность и негативная предиктивная ценность D-димера оценивается как высокая, а его специфичность низка. Комбинация низкой претестовой вероятности в правилах клинических решений и отрицательный D-димер - имеет чрезвычайно высокую отрицательную прогностическую оценку в наличии ТГВ (почти 99%). Положительный D-димер, тем не менее не подтверждает диагноз ТГВ. Ложно-положительные результаты наблюдаются у пациентов со злокачественными заболеваниями, травмой, после недавно перенесенной хирургической операции, инфекции, беременности,  и активного кровотечения.

Дуплексная ультрасонография

Это визуальный метод выбора для диагностики ТГВ, потому что он легко доступен, менее инвазивен и более дешев, чем другие процедуры. Он имеет чувствительность и специфичность 95% и 98%, соответственно, для определения ТГВ у пациентов  с клиническими признаками; однако это от оператора-зависимая и менее чувствительная у бессимптомных пациентов и для определения тромбоза вен голени. Дуплесная ультрасонография не всегда может различить острый и хронический ТГВ, и может быть с трудом проведена у пациентов с ожирением. Невозможность надавить на вену ультразвуковым датчиком рассматривается как диагностическим признаком ТГВ. Другие признаки, которые предположительные, но диагностические включают венозную дилатацию, отсутствие или снижение спонтанного потока, и аномальный допплеровский сигнал.

Контрастная венография

Считалась золотым стандартом для диагностики ТГВ. Наличие дефекта внутрипросветного наполнения - подтверждают диагноз, а также резкое прерывание потока, незаполнение глубокой венозной системы, или наличие коллатерального потока повышают подозрение о наличии ТГВ. Венография - это инвазивный, и предполагает использование потенциально вредящих контрастных агентов, поэтому она была в значительной степени заменена неинвазивными методами исследования.

Другие методы обследования

Менее часто, используемые для диагностики ТГВ, включают магнитно-резонансную венографию (МРВ) и компьютерную томографию вен.

Легочная эмболия

Правила клинических решений

Претестовая вероятностная шкала или правила клинических решений были разработаны в помощь при диагностике ЛЭ. (Таблица 3). Эта метод подобно используемым при ТГВ признаков и симптомов и факторов риска, чтобы подсчитать низкую, умеренную и высокую претестовую вероятностью. При дифференциальной диагностике, использование этой шкалы и отрицательного D-димерного теста, только у 0,5% пациентов, расцениваемых как не имеющих ЛЭ, в последствие развивалась нефатальный ТГВ.

Таблица 3. Правила клинических решений (Претестовая вероятность для ЛЭ)

Параметры	Баллы
Клинические признаки и симптомы ТГВ (минимальные отеки ног и болезненность при пальпации глубоких вен)	3,0
Альтернативный диагноз менее вероятен, чем ЛЭ	3,0
ЧСС > 100 уд/мин	1,5
Иммобилизация (>3 дней) или хирургическая операция в предыдущей неделе	1,5
Предыдущие ЛЭ или ТГВ	1,5
Кровохарканье	1,0
Злокачественное заболевание (лечение в течение последних 6 месяцев или паллиативная терапия)	1,0

Ключи: низкая вероятность <2; умеренная вероятность 2,0-6,0; высокая вероятность >=6,0.

Электрокардиография

Основная главная ценность ЭКГ в диагностике ЛЭ, это исключение других диагнозов, таких как острый инфаркт миокарда (ИМ). Наиболее специфичные находки на ЭКГ - это классические S1Q3T3, но наиболее частые находки состоят из неспецифических изменений ST -cегмента и T- зубца. Другие, характерные неспецифичные признаки включают синусовую тахикардию, фибрилляцию предсердий, и блокаду правой ночки Гиса.

Рентгенография органов грудной клетки

Может быть также более полезным, при установлении других диагнозов. Наиболее частые, неспецифичные находки включают  - плевральный выпот, ателектаз или консолидацию.

Определение газового состава артериальной крови

Легочная эмболия может привести к существенной гипоксии, и в Проспективном Исследовании Диагностики Легочной Эмболии (ПИДЛЭ/PIOPED), только 26% пациентов с ангиографически подтвержденной ЛЭ имели РаO2  больше, чем 80 мм.рт.ст. Тем не менее нормальное РаO2  не может исключать диагноза ЛЭ, однако гипоксия, при отсутствии кардиопульмонарного заболевания должны повысить подозрение в отношении этого заболевания. У пациентов с кардио-пульмонарным коллапсом нормальное РаO2  заставляет думать о другом диагнозе. Аналогично, повышенный альвеолярно-артериальный градиент - предположительный, но не специфичный для диагностики острой ЛЭ. Тем не менее, если альвеолярно-артериальный градиент нормален, то ЛЭ не может быть исключена.

Компьютерная томографная пульмональная ангиография

Так как она повсеместно распространена и с ее помощью можно визуализировать тромбы, компьютерная томографная пульмональная ангиография (КТПА/CTPA) - стала стандартным методом диагностики ЛЭ. Хотя в начале полагалось, что она полезна только для оценки центральной ЛЭ, и не будет аналогичной вентилляционно-перфузионному  ()  сканированию, специфичность и чувствительность более новых сканов КТПА со множеством срезов, значительно увеличилась для диагностики периферических и субсегментальных ЛЭ. В недавнем исследовании Андерсона, пациенты были рандоминизрованы по проведению КТПА и (). Результаты исследования показали, что КТПА даже белее чувствительна, чем ()  сканирование.

КТПА позволяет также увидеть нижнюю полую вену,  а также тазовые и бедренные вены, а также другие патологии, которые могут мимикрировать острую ЛЭ. Одними из главных недостатков КТПА являются радиационное облучение, высокая цена, и вероятность контрастно-индуцированной нефротоксичности. Мета-анализ 23 исследований, включащий 4 657 с подозрением на ЛЭ, и которые имели нормальную КТПА, только у 1,4% развилась ВТЭ и 0,51% развилась фатальная ЛЭ за последующие 3 месяца. Эти результаты сопоставимы с исследованиями, где у пациентов подозревалась ЛЭ, но у которых были нормальные ангиограммы. КТПА может также определить увеличение правого желудочка (определяемое, как соотношение диаметра правого желудочка к диаметру левого желудочка >0,9) и которое является предиктором плохих клинических исходов. Эта процедура может бить альтернативой ЭХО-КГ для диагностики увеличения правого желудочка.

Вентиляционно-перфузионное сканирование

Вентиляционно-перфиузионное сканирование - визуальной метод второй линии для диагностики ЛЭ. Этот метод информативен для пациентов с нормальной грудной радиографией или для пациентов, которые не могут пройти КТПА (с заболеваниями почек, аллергией на контраст или беременностью). Нормальное перфузионное сканирование исключает диагноз ЛЭ, тогда как высокая вероятность при сканировании при клинической картине подтверждают диагноз. К сожалению, не диагностические сканирования легких (промежуточной или низкой вероятности) - наиболее часты, и в исследовании PIOPED они происходили в 72%, что ограничивает его полезность. А также должно быть отмечено, что в исследовании PIOPED пациенты имели высокое или среднее клиническое подозрение ЛЭ, но низкую вероятность диагноза ЛЭ при сканирования при легочной ангиографии имели 40% и 16%  пациентов соответственно. Поэтому рекомендуется пациентам с высоким и средним клиническим подозрением ЛЭ и низкой вероятностью  () сканирования, провели дополнительные исследования для подтверждения или исключения диагноза.

Эхокардиография (трансторакальная и трансэзофагальная)

Более, чем 50% гемодинамически стабильных пациентов с ЛЭ не имеют признаков дисфункции ПЖ при трансторакальной эхокардиографии (ТТЭХО-КГ). Пациенты с гемодинамическим коллапсом, обычно имеют тяжелую дисфункцию ПЖ, а ТТЭХО-КГ или трансэзофагальная эхокардиография (ТЭЭХО-КГ) могут обеспечить быструю оценку у постели больного у этих критически больных пациентов, с высоким риском смерти. Эхокардиографические находки включают дилатацию ПЖ, гипокинезию ПЖ, трикуспидальную регургитацию, септальное итончение, пародоксальное септальное движение, диастолическую левожелудочковую дисфункцию, гипертензию в легочной артерии, недостаток инспиритаторного спадания в нижней полой вене, и иногда непосредственную визуализацию тромба. У пациентов  с большой ЛЭ было отмечено, что несмотря на тяжелую или умеренную ПЖ гипокинезую свободной стенки, верхушка была сохранна, это нас направляет к признаку МакКоннелла, который имеет 94% специфичность и 71% положительное предиктивное значение острой ЛЭ. Симптом МакКоннелла может быть полезен для объяснения правожелудочковой дисфункции, происшедшей в результате ЛЭ, чем из-за других причин.

Легочная ангиография

Легочная ангиография остается эталонным стандартным диагностическим тестом для диагностики ЛЭ, однако его использование не часто, из-за распространенности КТПА. Он инвазивно, дорого и ассоциировано с нефротоксичностью из-за воздействия контраста, однако в центрах с существенной практикой ассоциированная вредностью и смертностью низка. Дефект внутрипросветного наполнения или резкое прерывание легочной артерии считается диагностическим явлением.

Магнитно-резонансная ангиография

МРА - может быть альтернативой КТПА для диагнозтики ЛЭ пациентам с аллергией на контраст или которым надо избегать радиационное воздействие. Данные о чувствительности и специфичности различны, но в сравнении с КТПА МРА был менее специфичен и менее чувствителен и ограничивается вариабельностью серверов.

Заключение

Американская Академия Семейных Врачей и Американская Академия Терапевтов опубликовала и клиническое руководство в котором суммируются современные подходы в диагностике венозной томбоэмболии.

• Клинические правила прогноза должны оценивать предтестовую вероятность ТГВ и ЛЭ
• У отдельных пациентов с низкой предтестовой вероятностью ТГВ или ЛЭ и отрицательным высоко-чувствительным Д-димером, указывает на низкую возможностью ТГВ.
• Ультразвук рекомендуется для пациентов со средней и высокой предтестовой вероятностью ТГВ нижних конечностей.
• Пациентам со средней и высокой предтестовой вероятностью ЛЭ требуются дополнительные визуальные методы обследования.

Терапия

Основные цели терапии ТГВ включают предотвращение ЛЭ, ПТС и рецидивирующих тромбозов. При подозрении ВТЭ, антикоагулянты должны быть назначены немедленно, только если нет противопоказаний.

Лекарственная терапия: антикоагулянты

Начальная терапия включает нефракционированный гепарин (НГ), низкомолекулярный гепарин (НМГ) или фондапаринукс, с последующими оральными антикоагулянтами (витамина К антагонисты (ВАК)). Рекомендуется раннее начало приема ВАК - с первого дня парентеральной терапии.

Стратификация риска - важный этап в терапии острой ЛЭ. Клиническое обследование (включая артериальное давление, частоту сердечных сокращений, насыщение кислородом), биомаркеры (тропонин, BNP), и эхокардиография для оценки правого желулочка и ФВ должны все быть все проведены при терапии острого ЛЭ. Если пациент нормотоник, а размеры правого желудочка и его функция нормальны - рекомендуется стандартная антикоагулянтная терапия. Если пациент нормотоник, а правый желудочек не нормален и биомаркеры повышены, лечение более спорное. Для пациентов, гемодинамически не стабильных, следует рассматривать тромболизис или легочную эмболэктомию.

Нефракционированный гепарин

Основанное на весе дозирование НГ (80 Е/кг болюсно, с последующей в/в инфузией 18 Е/кг/час) показало более быстрое достижение терапевтического уровня, чем режим назначения фиксированной дозировки. Целевое АЧТВ обычно в 1,5 -2,5 раза от контрольного АЧТВ, тем не менее актуальное АЧТВ в секундах варьирует между лабораториями из-за различных тромбопластиновых реагентов. Американская коллегия болезней грудной клетки (АССР) и Коллекция Американских Патологов рекомендует терапевтическое АЧТВ калибровать в каждой лаборатории, определяя значения АЧТВ которые коррелировали с терапевтическими НГ уровнями от 0,3 ло 0,7 МЕ/мл как определение ингибирования фактора Ха.

АЧТВ не определяется у лиц с аномальными уровнями АЧТВ (например, у пациентов с волчаночным антикоагулянтом); у пациентов, которым требуются нестардатно высокие дозировки НГ, имеющим дефицит антитромбина; у отдельных пациентов с малегнизацией, или во время беременности. В этих ситуациях должен быть использован метод определение антифактора Ха.

НФГ назначается также подкожно, как альтернатива в/в введению, и 2 режима дозирования были рекомендованы. Первый метод использует начальное в/в болюсное введение 5000 Е НГ, с последующим  подкожным введением  17500 Е дважды в день. АЧТВ  определяют через 6 часов после первого введения, и последующие дозы корректируют для достижения терапевтического АЧТВ. Другой метод рекомендуется с нагрузочной подкожной дозировки 333 Е/кг НГ, с последующей фиксированной дозировкой 250 Е/кг подкожно каждые 12 часов, без необходимости в контроле АЧТВ.

Низкомолекулярный гепарин.

НМГ назначается как от весозависимая подкожная инъекция. В текущем АССР руководстве НМГ рекомендуются за НФГ в качестве начальной терапии ТГВ или ЛЭ. Эноксапарин, наиболее часто используемый препарат в США, назначается как однократная инъекция в день (1,5 мг/кг/день) или дважды в день (1 мг/кг каждые 12 часов). НМГ предпочитаемое средство при малигнизации. Два других доступных в США препаратов - дальтепарин и тинзапарин. НМГ не метаболизируются в почках, и могут назначаться пациентам с почечной недостаточностью (определяемой по клиренсу креатинина менее 30 мл/мин) после коррекции дозы. Никакого мониторинга не требуется, хотя это рекомендуется для пациентов с почечной недостаточностью, или при ожирении, в педиатрической практике, или при назначении беременным. При необходимости мониторинга, уровень анти-Ха используется в качестве стандарта при применении НМГ спустя 4 часа после подкожной инъекции. Терапевтический диапазон - 0,5-1,0 МЕ/мл при назначении каждые 12 часов, и 1,0 МЕ/мл при однократном дозировании.

Ингибиторы фактора Ха.

Фондапаринукс - непрямой ингибитор фактора Ха, который может использоваться в качестве профилактики ВТЭ пациентов, готовящихся к ортопедическим операциями (эндопротезированние тазового или коленного суставов), а также собирающихся на абдоминальные операции.  Он также одобрен в качестве терапии при остром ТГВ или ЛЭ, при применении в комбинации АВК. В последнем руководстве АССР, фондапаринукс рекомендуется после НФГ для начальной терапии ТГВ или ЛЭ. Его эффективность и безопасность сравнима с НМГ в терапии острого ТГВ, и в сравнении с в/в терапии НФГ при ЛЭ показано в больших рандоминизированных контролируемых исследованиях. Фондапаринукс назначается однократно в день в подкожной инъекции с дозировкой 2,5 мг для профилактики ТГВ и 5 мг, 7,5 мг или 10 мг основываясь на весе тела ( менее 50 кг, 50-100 кг, более 100 кг, соответственно) для терапии ТГВ или ЛЭ. Фондапаринукс противопаказан пациентам с тяжелыми почечными заболеваниями (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) и бактериальнных эндокардитах. Несколько исследований докладывают об гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ/HIT) на фондапаринуксе, без приема НГ или НМГ.

Варфарин

Варфарин остается основой терапии для длительного лечения ВТЭ. Он может назначаться после начала антикоагуляции НФГ, НМГ или фондапаринуксом (и которые должны продолжаться приниматься с перекрытием, как минимум 5 дней, и пока МНО не достигнет как минимум 2,0 в течении 24 часов). Последние данные предполагают, что индивидуальная вариабельность в ответе на дозировки варфарина во время начальной антикоагуляции и время терапевтического МНО могут зависят от генетических вариаций фармакологических целей  варфарина. Лечащие врачи могут сейчас определить, нуждается ли пациента в низкой, средней или высокой дозировке варфарина, потенциально снижая осложнений недо- или передозировки (тромбозы или кровотечения). Недавнее исследование показало, что мониторинг варфарина каждые 12 недель безопасно и не уступает таковому каждые 4 недели, что делает варфарин более привлекательным для тех пациентов, которые предпочитают более редкий контроль.

Новые оральные антикоагулянты

Дабигатран (прямой ингибитор тромбина) и ривароксабан (rivaroxaban) (ингибитор фактора Ха) изучались интенсивно, и показали не меньшую интенсивность в сравнении с АВК в лечении ВТЭ. Ривароксабан был одобрен ФДА в применении в качестве профилактики ВТЭ у пациентов готовящихся к тотальному эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов. Он также был одобрен в лечении ТГВ и ЛЭ, на основании клинических исследований. В исследованиях, сравнивающих ривароксабан с эноксапарином и АВК, ривароксабан оказался также эффективным в лечении ВТЭ. Препарат назначается орально раз в день и противопоказан пациентам с почечной недостаточностью. Главный побочный эффект наблюдаемый на ривароксабане - это кровотечения, подобные другим антикоагулянтам.

Тромболитическая терапия

Тромболитическая терапия ТГВ может быть показана некоторым пациентам, и хотя она может назначаться системно, местная инфузионная катетером направленная терапия (КНТ/CDT) предпочтительнее. Оба метода несут повышенный риск геморрагий в сравнении с обычной антикоагуляцией. Настоящее руководство АССР рекомендует антикоагулянтную терапию до КНТ. Руководство предлагает ее тем пациентам, у которых будет наиболее эффективна КНТ, и у которых имеет большое значение предотвращение ПТС, тогда назначают КНТ, чем только антикоагуляцию. Это, в противоположность руководству CHEST 2008, которые рекомендовали пациентам с обширными проксимальными ТГВ, с высоким риском гангрены конечности, и у которых низкий риск кровотечения, и у которых, тем не менее, хороший функциональный статус, назначать КНТ, если имеется опыт и ресурсы для ее проведения. Хотя было предложено, что применение тромболитиков обеспечивает раннюю реканализацию и минимизирует случаи ПТС, их роль в лечении ТГВ без угрозы конечности не ясна. Клиническое исследование, спонсируемое Национальным Институтом Здроровья (NIH) - ATTRACT - пытается ответить на этот вопрос.

Тромболитическая терапия острой ЛЭ остается противопоказанной, так как не установлено преимущество в краткосрочной смертности. Так как благоприятные исходы при ЛЭ в  быстрой диагностике и антикоагуляции, тромболизис должен быть зарезервирован для гемодинамически нестабильных пациентов с острой ЛЭ и низким риском кровотоечений. Споры вокруг преимуществ тромболитической терапии гемодинамически стабильным пациентам, но с Эхо-признаками правожелудочковой дисфункции, все еще продолжаются.

Стрептокиназа назначает в дозе 250 000 МЕ нагрузочной дозой, с последующим введение 100 000 МЕ/час в течение 24 часов, а тканевой активатор плазминогена (rtPA) дается как 100 мг инфузия в течение 2 часов - эти два препарата одобрены ФДА. Руководство ACCP рекомендует системную тромболитическую терапию инфузионно назначать на короткий промежуток времени пациентам гемодинамически не стабильным. Кровотечения остаются наиболее серьезным осложнением тромболитической терапии. Местное назначение этих агентов через КНТ рекомендуется через катетеризацию легочной артерии. Риск интракраниальных кровотечений 1%-2%.

Хирургическое/Механическое вмешательство

Легочная эмболэктомия

Согласно руководству АССР, легочная эмболэктомия для начального лечения ЛЭ назначается пациентам с массивной ЛЭ (задокументированной ангиографией, если возможно), шоковое состояние, несмотря на гепарин и реанимационные мероприятия, и неудачу в тромболитической терапии или противопоказаниях для ее проведения. На сегодняшний день нет рандомизированных исследований, оценивающих  эту процедуру. Из опубликованных работ Stein и коллеги доложили, что 20% смертность наблюдалась среди пациентов подвергшихся легочной эмболэктомии в период с 1985 по 2005 год, в сравнении с 32% среди пациентов, прошедших эту процедуру до 1985 года.
Другие исследуемые терапии включают катетерную тромбэктомия, включающая аспирацию, фрагментацию или реолитическую терапию. Текущее руководство АССР рекомендует катетерное удаление должно рассматривать у пациентов с острой ЛЭ и гипотензией, и кому тромболизис не принес результата - или тому, кому он противопоказан - или кто находится в шоке, и могут умереть до того, как системный тромболизис принесет эффект.

Вмешательство на нижней полой вене

Настоящие руководства рекомендуют не использовать в рутинной практике фильтры нижней половой вены (НПВ) для лечения ВТЭ. Показаниями для фильтров НПВ - это противпопоказание для антикоагуляции, осложнения антикоагуляции, рецидивирующая тромбоэмболия, несмотря на адекватную антикоагулянтную терапию, и пациенты, перенесшие легочную эмболэктомию. Относительными показаниями для фильтров НПВ являются - массивная ЛЭ, илеокавальный ГВТ, свободно-флотирующий проксимальный ТГВ, сердечная или легочная недостаточность, высокий риск осложнений антикоагуляции (частые падения, атаксия), или плохой комплаенс. Временные фильтры могут быть поставлены в ситуациях, когда антикоагулянты временно противопоказаны или имеется кратковременный риск ЛЭ. Общим, в настоящее время, в рекомендациях является то, что показания для постановки временного кава-фильтра (НПВ) те же, что и для постоянного. НПВ фильтр сам по себе не эффективен в лечении ТГВ, и после его установки рекомендуется возобновление антикоагулянтной терапии так скоро, на сколько это будет возможно.

Длительность терапии.

Длительность терапии, следующей, после установки диагноза ВТЭ, зависит от риска рецидива. Факторы риска рецидива идиопатического ТГВ или ЛЭ, определяются такими лежащими в основе гиперкоагуляции состояними, как антифосфолипидный синдром, малигнизация. Дополнительными факторами риска являются установленный временный кава-фильтр, повышенные уровни Д-димера после отмены варфарина, пожилой возраст, мужской пол, и повышенный ИМТ. (Таблица 4). С учетом риска рецидива заболеваний, при длительной антикоагулянтной терапии врач должен оценить вероятность риска кровотечения.

Таблица 4. Факторы риска рецидива венозной тромбоэмболии

Мужской пол

С увеличением возраста

Повышенный индекс массы тела

Неврологическое заболевание (с парезом конечности)

Малигнизация

Антифосфолипидный синдром

Идиопатическая ВТЭ

Семейный анамнез ВТЭ

Дефицит антитробина, протеина С и S

Гомозигота мутации Лейдена фактора V

Дважды гетерозигота и по мутации Лейдена фактора V и мутации гена протромбина

Повышение уровней Д-димера, после отмены варфарина

Временный кава-фильтр

Текущее руководство рекомендует 3-х месячную терапию антикоагулянтами АВК с целевым МНО 2-3 для пациентов с одним эпизодом ГТВ или ЛЭ в результате преходящих причин. Для пациентов с антифосфолипидным синдромом, кто является гомозиготой по мутации Лейдена V фактора или кто дважды гетерозигота по мутации Лейдена фактора V и мутации гена протромбина - должен быть рассмотрен более длительный период антикоагуляционной терапии. Длительная (неопределенно) терапия антикоагулянтами также рекомендуется пациентам с малигнизацией, на столько долго, на сколько рак остается активным, и пациентам с необъяснимой рецидивирующей ВТЭ.

Длительность терапии для неспровоцированной первичным заболеванием ВТЭ остается противоречивой. Текущие руководство рекомендует, чтобы такие пациенты лечились в течение 3-х месяцев, но и рассматривается не определенный или длительный курс антиокоагулянтной терапии, в зависимости от соотношения риск-польза от назначенной терапии. Используя такие маркеры, как остаточная венозная обструкция (ОВО) и уровень Д-димера было проведено исследование в попытке определения предрасположенности к риску рецидива и, таким образом, длительности антикоагулянтной терапии. ОВО показала себя менее полезной, в сравнении с уровнем Д-димера, в качестве индикатора рецидива. Шкала DASH может помочь в подсчете риска рецидива, она основывается на следующих предикторных факторах: аномальный Д-димер 3 недели после прекращения антикоагулянтной терапии; возраст <50 лет, мужской пол, прием гормонов во время ВТЭ. Они являются факторами риска рецидива у пациентов с первичной, неспровоцированным ТГВ. Это может помочь врачам принять решение, продолжать ли антикоагулянтную терапию. Таблица 5. Окончательная прогностическая шкала базируется на регрессии коэффициентов для каждого предикторного фактора. Значение +2 для аномального Д-димера, +1 для возраста <50 , +1 для мужского пола, и -2 для приема гормонов во время ВТЭ (среди женщин). Таким образом, для лиц с первичной,  неспровоцированной ВТЭ и DASH шкалой <1, риск рецидива ВТЭ в течение года 3,1% (Таблица 5), что оправдывает прекращение антикоагулянтной терапии через 3 месяца, предполагая (основываясь на приблизительном количестве случаев кровотечений в течение года), что риск рецидива ВТЭ менее 5% как допустимый. В противоположность этому, уровень >2 ассоциирован с риском рецидива ВТЭ 6,4% или выше, такой уровень достаточно высокий, чтобы оправдать более длительный курс антикоагулянтной терапии.

(http://www.hematology.org/Publications/Hematologist/2012/9224.aspx).

Таблица 5. Шкала предикции DASH, основанная на регрессивном анализе Cox.

DASH-предикторы (N=1,818 случаев ВТЭ)	β - коэффициент	Р- значение	Шкала рецидива
1. D-димер аномальный, после прекращения АК	0,96	<0,0001	+ 2
2. Возраст (Age) < 50 лет	0,43	0,002	+ 1
3. Пол (Sex) - мужской	0,58	<0,0001	+ 1
4. Прием гормонов (Hormone) во время ВТЭ	-1,05	0,002	-2
Правила DASH
DASH - шкала	≤ 1,0	2,0	≥ 3,0
Годовой уровень редицива ВТЭ	3,1%	6,4%	12,3%

Компрессионные чулки

Повреждение венозных клапанов в результате ВТЭ может привести к венозной гипертензии и в результате, к развитию к посттромботическому синдрому, характеризующемуся: отеком, повреждением кожи, включая увеличение пигментации или липодерматосклероз; боль, в тяжелых случаях, язвенные изъязвления в результате венозного застоя. Случаи ПТС радикально снижаются при использовании компрессионных чулков. Текущее руководство АССР рекомендует компрессионные чулки с давлением от 30 до 40  мм.рт.ст в течение 2 лет после эпизода острого ТГВ. Американская Коллегия Врачей и Американская Академия Семейных Врачей рекомендует носить их в течение 1 года.

Заключение.

АСР и ААFP опубликовали клинические практические руководства, суммирующие основные цели терапии ВТЭ.

✦ НМГ должны быть выбран после НГ, если возможно, для начальной терапии ТГВ, также как НГ или НМГ допускаются в терапии ЛЭ.

✦ Амбулаторное лечение ТГВ и возможно ЛЭ НМГ безопасно или по цене эффективно для тщательно отобранных пациентов.

✦ Компрессионные чулки должны использоваться для предотвращения ПТС, начиная с первого месяца от постановки диагноза проксимального ТГВ и продолжаться носиться, как минимум 1 год после установки диагноза.

✦ Оба, как АСР и ААFP объявили, что существуют недостаточно данных, чтобы делать специфические рекомендации для типа антикоагулянтов для терапии ВТЭ  беременных пациентов.

✦ Антикоагулянты должны приниматься от 3 до 6 месяцев для ТГВ или ЛЭ, что определяется преходящими факторами риска и более, чем 12 месяцев для рецидивирующей ВТЭ. Увеличенной продолжительности терапия рекомендуется для пациентов с идиопатической ВТЭ.

✦ НМГ безопасен и эффективен для длительной терапии ВТЭ для отобранных пациентов и может быть предпочтителен для онкологических пациентов.

Профилактика и скрининг

Профилактика

Приблизительно ⅔ всех случаев ВТЭ является результатом госпитализации, и только ⅓ из всех госпитализированных пациентов получает адекватную профилактику. ЛЭ - самая распространенная и превентивная причина госпитальной смертности в США. Без профилактики случаи внутрибольничных ТГВ от 10% до 20% среди пациентов медицинских учреждений и выше (15%-40%) среди хирургических пациентов. Адекватная профилактика может снизить случаи ВТЭ, как показал мета-анализ, включающий в себя 19 958 пациентов. Отмечалось 62% снижение фатально ЛЭ, 57% снижение фатальной и нефатальной ЛЭ, и 53% снижение ТГВ.

Последствия ВТЭ, если не проводить превентивных мероприятий, включают в себя симптоматические ТГВ или ЛЭ, фатальные ЛЭ, стоимость обследования пациентов с такими симптомами, риск и стоимость лечения (кровотечения), ПТС и хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (CTPH/ХТЭЛГ). Гепарин, эноксапарин, фондапаринукс - одобрены для профилактического применения у терапевтических и хирургических пациентов. Варфарин - с целевым МНО 2,5 и игибитор фактора Ха, ривароксабан - одобрены для приема у пациентов, готовящихся к протезированию коленного/тазобедренного сустава. Для пациентов с повышенным риском кровотечений, и кто не  может получать фармакологическую профилактику, прерывистые пневматические компрессионные устройства или градуированные компрессионные чулки должны быть использованы.

В дополнение к антикоагулянтам, исследование JUPITER показало, что статины снижают риск симтоматической ВТЭ у изначально здоровых пациентов. Тем не менее, статины не должны заменять проверенные профилактические средства и антикоагулянты. Аспирин - также показал способность предотвращать рецидив впервые возникшей первичной ВТЭ в 40%, если применяется после завершения антикоагулянтной терапии.

Скрининг

Скрининг асимптоматических пациентов на ТГВ - трудоемко и экономически неэффектино. Т.о., профилактика в группе риска остается наиболее эффективным средство для предотвращения осложнения ВТЭ.

Рассмотрение в отдельных популяциях.

Тромбоз вен голени

Лечение тромбоза голени еще более неоднозначно. Антикоагулянты в целом показаны пациентам с изолированным ТГВ голени, что обусловлено хирургическими или другими временными факторами риска. Рекомендуемый курс терапии - 3 месяца, АВК целевое МНО от 2 до 3.

Мониторинг тромбоза вен голени на распространение его на проксимальные вены (подколенную вену и выше) серией ультрасонографий (один раз в неделю, в течение 2-х недель) без назначения антикоагулянтов - альтернативный метод контроля пациентов с противопказаниями к антикоагулянтам или с бессимптомным изолированным дистальным ТГВ. Так как споры сохраняются по поводу лечения или нет, исследования продолжаются по поводу оценки эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии изолированного ТГВ голени.

Тромбоз поверхностных вен

Тромбоз поверхностных вен (ТПВ) часто имеет место, как осложнение в/в процедур, но может случаться и спонтанно. Антикоагулянты рекомендуются при ТПВ более 5 см в длину в профилактических дозах - фондапаринукс 2,5 мг как минимум 45 дней.

Тромбоз глубоких вен верхних конечностей.

ТГВ верхних конечностей - очень часто является результатом постановки центрального венозного катетера, установки пейсмейкера или других в\в медицинских процедур. Другие, менее частые причины включают синдром грудного выхода (также называют, как тромбоз напряжения) и гиперкоагуляционные состояния, включая малигнизацию. Пациенты могут быть бессимптомной картиной заболевания, но более часто они жалуются на отек и боль в руке. Антикоагулянты назначаются, если ТГВ во внутренней яремной, подмышечной или подключичной или безымянной венах - на 3 месяца или на столько, на сколько находится кататер. Тромболизис рассматривается у молодых пациентов (особенно с синдромом грудного выхода) с низким риском кровотечений или острой симптоматикой.

Циркуляторная венозная гангрена cerulea dolens

Циркуляторная венозная гангрена cerulea dolens  - сосудистая катастрофа, требующая антикоагулянтной терапии, или, в отдельных случаях, тромболизиса или хирургического вмешательства, или, катетерной тромбэктомии. Фасциотомия может также потребоваться чтобы облегчить ассоциированные в отделе симптомы. Это состояние, как упоминалось ранее, наблюдается у пациентов с малигнизацией или гепарин-индуцированной тромбоцитопенией (ГИТ/HIT).

Беременность и венозная тромбоэмболия

Венозная тромбоэмболия - это лидирующая причина материнской смертности. Риск ВТЭ во время беременности увеличивается в 4 раза, но риск еще возрастает в 5 раз в течение последующих 6 недель после родов. Повышенный риск ВТЭ во время беременности включает возраст старше 35, кесарево сечение, преэклампсия, и анамнез ВТЭ или семейный анамнез тромбозов. НМГ - антикоагулянт выбора во время беременности.

Заключение

• Венозная тромбоэмболия - это третье, наиболее распространенное кардиоваскулярное заболевание после инфаркта миокарда и инсульта.
• Отдаленные осложнения включают рецидивирующую ВТЭ, хроническую тромбоэмболическую легочную гипертензию и постромботический синдром.
• Частота рецидива для идиопатической ВТЭ достигает 30% в течение 10 лет, случаи ХТЭЛГ - 4% в течение 2 лет, и случаи ПТС - 30% в течение 8 лет.
• D-димер - идеальный тест для исключения ВТЭ.
• Дуплексная ультрасонография - это неинвазивный метод выбора для диагностики ТГВ.
• Компьютерная легочная томографическая ангиография - вытесняет вентиляционно-перфузионное сканирование в диагностике ЛЭ.
• Стратификация риска - это ключевой момент в лечении пациентов ВТЭ.
• Любая антикоагуляционная терапия должна быть рассмотрена среди пациентов с идиопатической и неспровоцированной ВТЭ.
• Должная профилактика выполняется до сих пор в полной мере.