Международный консенсус по лекарственной аллергии.
Резюме.
Когда имеет место реакции на лекарства, напоминающие аллергию, то они называются реакциями лекарственной гиперчувствительности (ЛГЧ, DHRs) до демонстрации в качестве доказательства либо лекарственно-специфические АТ или Т-клетки. DHRs могут быть аллергической и неаллергической природы, при лекарственной аллергии иммунологически опосредующих DHRs. Эти реакции обычно непредсказуемые. Они могут быть жизнеугрожающими, могут требовать или длительной госпитализации или необходимости изменений в последующей терапии. Как гиподиагностика (в связи с недостаточной отчетности), так и гипердиагностика (из-за частого использования термина «аллергия») – имеют место повсеместно. Окончательный диагноз таких реакций требует сначала адекватных терапевтических действий и должных превентивных мер. Ошибочка классификация, основанная только на анамнезе ЛГЧ без дальнейшего исследования может повлиять на тактику лечения и привести к неблагоприятным последствиям и последующим применением более дорогих или менее эффективных лекарственных средств, в отличие от пациентов, которые прошли полное обследование на лекарственную аллергию. Несколько руководств и/или консенсусных документов для общей или специфической лекарственной класс-индуцированной ЛГЧ доступны для помощи в принятия медицинского решения. Применение стандартизированных систематических подходов для диагностики и лечения ЛГЧ несут потенциал для улучшения исходов и таким образом должны широко распространяться и применяться. Следовательно, Международное Сотрудничество по Астме, Аллергии и Иммунологии (iCAALL), сформулированные ЕААСI, AAAAI, ACAAI, WAO решили выпустить Международный КОНсенсунс (ICON) по лекарственной аллергии. Целью этого документа является выделить ключевые моменты, которые являются общими для многих существующих руководств, в то же время проводя критический анализ и комментарии отличий и недостатка доказательств, таким образом предоставляя всеобъемлющий справочный документ для диагностики и лечения ЛГЧ.
Лекарственные препараты могут индуцировать различные типы иммунологических реакций, которые вместе с неаллергической лекарственной гиперчувствительностью (ЛГЧ) составляют 15% всех побочных эффектов лекарств. Неаллергические ЛГЧ, напоминающие аллергию, но без каких-либо доказанных иммунологических механизмов.
Реакции лекарственной гиперчувствительности являются важным тревожным фактором для клиницистов и пациентов, а также серьезной причиной постмаркетингового отзыва лекарств. И, хотя, тяжелые уртикарные и макуло-папуллярные высыпания – наиболее частые проявления ЛГЧ, существует также множество других клинических проявлений. ЛГЧ встречается более чем в 7% от общей популяции населения и, таким образом, отражает важную проблему общественного здравоохранения. Как гиподиагностика (из-за несообщений) так и гипердиагностика (из-за слишком частого применения термина «аллергия», например, наличие симптомов при таких сопутствующих факторах, как инфекции – являются причиной потенциальных проблем. Ошибочная классификация, основанная только на анамнезе ЛГЧ может ограничить терапевтические мероприятия и привести к применению более дорогих и потенциально менее эффективных лекарственных средств. Кроме того, одна лекарственная аллергия может привести к ошибочному мнению, что пациент является аллергиком ко все другим лекарственным препаратам.
Несколько руководств и/или консенсусных документов доступны для облегчения принятия медицинских решений при всех аспектах ЛГЧ. Эти документы различаются по объему и методологии: существуют национальные, региональные и интернациональные; касающиеся одного специфического класса лекарственных средств; отдельно сфокусированные на оценке инструментов/тактике лечения; или более общие. И, хотя, нет сомнений в том, что применение общих систематизированных подходов для диагностики и лечения ЛГЧ может существенно улучшить исходы, всемирное распространение и реализация остаются главными задачами. По этой причине, Международное Сотрудничество по Астме, Аллергии и Иммунологии (iCAALL) недавно сформированное из EAACI, AAAAI, ACAAI и WAO решило предложить Международный КОНсенсус (ICON) по лекарственной аллергии. Целью этого документа является выделение ключевых моментов, которые являются общими для существующих руководств, в то же время критически делая обзор и комментируя различия и, таким образом, обеспечивая всеобъемлющую справочную информацию для большего распространения. Что касаемо ICON в педиатрической астме, то здесь пока формируются неудовлетворенные потребности, требуются новые исследования и обновления руководств.
Методология
Была сформирован и одобрена рабочая группа действующим составом совета iCAALL и участвующими организациями. Критерии, используемые для формирования комитета были следующие: региональное представление, отношение к области и предыдущее участие в создании руководства по лекарственной аллергии. Участникам комитета дали соответствующие документы для оценки, которые включали:
1) ААААI/ACAAI/Joint Counsil of Allergy, обновленные практические параметры по лекарственным средствам от Астмы и Аллергии,
2) WAO инициативы по лекарствам от аллергии,
3) руководства Британского Общества Аллергии и Клинической Иммунологии (BSACI)
4) множество докладов оперативной группы и согласительных документов EAACI Группы Интересов по Лекарствам от Аллергии (DAIG), так же, как и центральная группа - Европейская Сеть Средств от Аллергии (ENDA).
Каждый участник был ответственен за подготовку текста и соответствующие таблицы, сравнивающие включенные документы конкретной области. Затем был составлен и распространен проект документа (в сентябре 2012) среди авторов для комментариев и исправлений. Исправленный документ потом был отправлен (в Апреле 2013) независимому комитету, отобранному из авторов на основе их публикаций за последние 5 лет в топ рецензируемых журналах. Их комментарии были приняты на рассмотрение в финальном проекте, который в дальнейшем был одобрен руководящим советом участвующих организаций. Рекомендации были экстраполированы в соответствии по уровню доказательности А-D представленных документов.
Определение и классификация реакций лекарственной гиперчувствительности.
Определение.
Реакции лекарственной гиперчувствительности (ЛГЧ, DHRs) - это побочные эффекты фармакологических средств (включая действующие вещества и наполнители) - что клинически проявляется в аллергии. (Таблица 1)
Таблица 1 Определение реакций лекарственной гиперчувствительности
|
1. Реакции лекарственной гиперчувствительности (ЛГЧ) - это побочные эффекты лекарственных средств, которые клинически проявляются аллергическими реакциями.
|
2. Лекарственные аллергии - ЛГЧ, для которых имеется определенный иммунологический механизм (лекарственные специфические антитела или Т-клетки).
|
3. Для общего употребления, когда подозревается лекарственная аллергия, лучше употреблять термин ЛГЧ.
|
ЛГЧ принадлежат к типу В побочных лекарственных реакций, которые определяются WHO как доза-независимый, непредсказуемый, вредный и непреднамеренный ответ на лекарственный препарат, принятый в стандартной дозировке для человека. А-тип реакций, включающий передозировки и фармакологические реакции являются доза-зависимыми и предсказуемыми. Однако некоторая доза-зависимость была показана и для повторных ЛГЧ (например, для НПВС, противоэпиллептических средства) и некоторые были предсказуемые из-за сопутствующего заболевания (например, ВИЧ/СПИД, ВЭБ) или похожей предыдущей реакции на то же лекарство или класс препарата.
Только когда имеет место определенный иммунологический механизм (лекарственные специфические АТ или Т-клетки), эти реакции следует классифицировать, как лекарственную аллергию. Для общего употребления, когда подозревается аллергическая реакция предпочтительнее термин DHR, так как истинную лекарственную аллергию и неаллергическую ЛГЧ бывает трудно отдифференцировать, основываясь только на клинических данных, особенно в случаях острой тяжелой ЛГЧ.
Классификация.
Классификация ЛГЧ является сложной задачей, так как для многих лекарственных средств и клинических проявлений, лежащие в их основе механизмы плохо понятны. (Таблица 2). Всеми признанная классификация должна облегчить сравнение исследований и помочь улучшить и утвердить диагностические техники.
Таблица 2. Классификация реакций лекарственной гиперчувствительности
|
1. Реакции лекарственной гиперчувствительности (ЛГЧ) - гетерогенны
|
2. Клинически, реакции ЛГЧ могут быть классифицированы как:
а) немедленная ЛГЧ (крапивница, ангионевротический отек, ринит, конъюнктивит, бронхоспазм, гастроинтерстициальные симптомы (тошнота, рвота, диарея, абдоминальная боль), анафилаксия, анафилактический шок); они обычно развиваются в пределах 6 ч после последнего приема ЛС;
б) немоментальные/отсроченные ЛГЧ (отсроченная крапивница, макулопопулярные высыпания, фиксированные лекарственные высыпания, васкулиты, токсический эпидермальный некроз, и синдром Стивенса-Джонса, лекарственные реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острые генерализованные экзаментематозные и симметричные лекарственно-опосредованные опрелости и флексоральные экзантемы; внутренние органы могут быть также поражены как отдельно, так и с кожными симптомами (DRESS, васкулиты) и включать гепатиты, почечную недостаточность, пневмонии, анемию, нейтропению, тромбоцитопению); они могут происходить в любое время, начиная от 1 часа после приема лекарственного препарата.
|
3. Технически ЛГЧ могут определяться как аллергические и как неаллергические (Таблица 3).
|
Клинически реакции ЛГЧ обычно классифицируются как немедленные и отсроченные, в зависимости от их проявления от начала приема. Немедленные DHRs вероятно индуцируются IgE-зависимыми механизмами и происходят в пределах 1-6 часов после последнего приема ЛС. (Рис.1). Обычно они происходят в течение первых 4 последовательных приемов нового лекарственного препарата. Они обычно манифестируют как изолированные симптомы, такие как: крапивница, ангионевротический отек, конъюнктивиты, риниты, бронхоспазм, гастроинтерстициальные симптомы (тошнота, рвота, диарея, абдоминальная боль), или анафилаксия или анафилаксический шок. В некоторых руководствах когда симптомы ЛГЧ системны, не-IgE-зависимы и мимикрируют анафилаксию, их обозначают как «анафилактиодными» реакциями. Но этого нет в EAАCI и WAO руководствах, где термин «неаллергический DHRs» предпочтительней. Отсроченные ЛГЧ могут происходить в любое время от 1 часа после приема ЛП. Они обычно происходят после многих дней терапии и часто ассоциированы с отсроченным Т-клеточным типом аллергической реакцией. Макуло-папулярные экзантемы и запоздалая крапивница – наиболее частые клинические проявления неиммунологических ЛГЧ. Несмотря на искусственность, эта классификация очень важна в клинической практике при планировании клинического обследования. В любом случае, точное описание морфологии и хронологии реакции является обязательным. Однако, все еще существуют ограничения, поскольку другие факторы, такие как способ введения, роль метаболизма препарата и наличие сопутствующих факторов или прием других препаратов могут ускорять или замедлять проявление или прогрессию реакции (Рис.1).
Рисунок 1. Хронология DHRs. Разделение на 1ч для немедленных или отсроченных реакций, хотя это может не в достаточной степени отражать распространение патофизиологических иммунореактивных немедленных реакций вплоть до 6 ч (поздние) и отсроченных реакций иногда клинически манифестирующих уже через 8-12 ч (ускоренные), но облегчает сравнение исследований и должно помочь улучшить и утвердить диагностические техники.
Технически лекарственные средства способны индуцировать все типы иммунологических реакций описанные Gell и Coombs, но наиболее характерными являются IgE и Т-клеточные реакции (Таблица 3). Определенные препараты, такие как противоэпилептические средства и аллопуринол в основном вызывают T-клеточные реакции, в то время, как другие – нейромышечные блокаторы (NMBA) провоцируют в основном IgE-обусловленные реакции. Некоторые (например, β-лактамы) могут вызывать оба типа реакций.
Таблица 3. Классификация лекарственных аллергий
|
||||
| Тип | Тип иммунологического ответа | Патофизиология | Клинические симптомы | Типичная хронология реакции |
| I | IgE | Дегрануляция тучных клеток и базофилов | Анафилактический шок Ангионевротический отек Бронхоспазм |
От 1 до 6 часов после приема ЛС |
| II | IgG и комплемент | IgG и комлемент-зависимая цитотоксичность | Цитопения | 5-15 дней после приема ЛС |
| III | IgM или IgG и комплемент или FcR | Отложение иммунных комплексов | Сывороточная болезнь Крапивница Васкулиты |
7-8 дней на развитие сывороточной болезни/крапивницы 7-21 день после приема ЛС для васкулитов |
| IVa | Th1 (IFN γ) | Моноцитарное воспаление | Экзема | 1-21 день после приема ЛС |
| IVb | Th2 (IL-4 и IL-5) | Эозинофильное воспаление | Макулопапулезная экзантема, |
От 1 до нескольких дней после начала приема ЛС для МПЭ 2-6 недель после начала приема ЛС для DRESS |
| IVc | Цитотоксические Т-клетки (перфорины, гранзимы В, FasL) | Смерть кератиноцитов, вызванная CD4 или CD8 | Макулопапулезная экзантема, SJS/TEN, пустулезная экзантема | 1-2 дня после приема ЛС для высыпаний 4-28 дней после начала приема ЛС для SJS/TEN |
| IVd | T-клетки (IL-8/CXCL8) | Нейтрофильное воспаление | Острые генерализованные экзантемные пустулы | Типично 1-2 дня после начала приема ЛС (но не может быть дольше) |
Патогенез и патофизиология
Иммунные/аллергические и неиммунные/неаллергические DHRs
Лекарственные аллергии – это побочные эффекты, которые могут вызываться АТ или активированными Т-клетками, и направленные против ЛП или на одного из его метаболитов. Большое число реакций с симптомами предположительно аллергическими часто ошибочно рассматриваются как настоящие лекарственные аллергии. Предположенные патомеханизмы этих реакций включают следующие пункты:
неспецифическое высвобождение гистамина из тучных клеток или базофилов (например, опиаты, рентгеноконтрастные средства или ванкомицин);
аккумуляция брадикинина (например, ИАПФ);
активация комплемента (например, протамин);
возможные изменения в метаболизме арахидоновой кислоты (например, аспирин или НПВС), и
фармакологическое действие определенных субстанций индуцирующих бронхоспазм (например -блокаторы, сульфдикосид (SO2) высвобождаемый из фармакологических субстратов, содержащих сульфиты).
Немедленные аллергические DHRs
Немедленные аллергические реакции ЛГЧ развиваются в результате IgE продукции антиген-специфическими В-лимфоцитами после их сенсибилизации. IgE антитела связываются с высоко-аффинными Fc RI рецепторами на поверхности тучных клеток и базофилов, создавая мультивалентные связывающие участки для лекарственных антигенов. После воздействия лекарства, антиген, предположительно гаптен-белковый комплекс, перекрестными связями связывается с IgE, стимулируя высвобождение предварительно сформированных медиаторов (например, гистамин, триптаза, некоторые цитокины, такие как ФНО-α) и продукцию новых медиаторов (например, лейкотриенов, простогландинов, кининов, других цитокинов). Предварительно сформированные медиаторы стимулируют ответ в течение минут, тогда как цитокиновый воспалительный компонент развивается после нескольких часов - время, требуемое для белкового синтеза и рекрутинга иммунных клеток. β-Лактамная анафилаксия – наиболее хорошо определяемая аллергическая реакция ЛГЧ.
Немоментальные/отсроченные DHRs
Большинство немоментальных/отсроченных аллергических DHRs реализуются через действия Т-лимфоцитов. Кожа –это наиболее частый орган-мишень лекарственно-опосредованных действий Т-клеток, но и любой орган может быть вовлечен. Диклофенак, например, также как несколько других карбоновых противовоспалительных лекарственных средств, могут вызывать иммуно-опосредованное поражение печени, которое может объясняться метаболизмом в печени и селективной модификацией печеночных белков. Важно отметить, что некоторые лекарственные препараты могут продуцировать различные клинические симптомы и признаки у разных лиц, несмотря на прием одного и того же лекарства, в той же дозировке и в том же режиме, и способе введения. У нас недостаточно данных относительно специфического процессинга лекарственных средств, но, основываясь на белковом иммунном распознавании, возможен следующий сценарий. Для стимуляции наивных Т-клеток, дендритные клетки вначале перерабатывают лекарственный антиген, который затем усваивается и транспортируется в региональные лимфатические узлы. Для развития эффективного иммунного ответа, система врожденного иммунного ответа должна быть активирована, предоставляя важные сигналы созревания, часто обозначаемые как «сигналы опасности», которые включают любой лекарственный или опосредованный заболеванием стресс. По прибытии в лимфатические узлы, антиген презентируется наивным Т-клеткам. По другой версии, некоторые лекарственные антигены могут напрямую стимулировать патоген-специфические Т-клетки, таким образом избегая требуемого для дендритных клеток примирования Т-клеток. Тем не менее, по мнению некоторых авторов, эту гипотезу сложно связать со временем между началом лекарственного воздействия и развития клинических симптомов. Антиген-специфические Т-клетки мигрируют к органам-мишеням и подвергаются повторному воздействию антигеном, активируясь секретировать цитокины, которые регулируются в ответ и цитотоксины (например, перфорины, гранзимы и гранулизины), вызывающие повреждение тканей.
Химические основы лекарственных аллергий.
Согласно гаптеновой теории, для того, чтобы стимулировать реакцию, лекарство должно действовать как гаптен и связываться необратимо с протеинами, образуя антигены. Эта теория уместная для химических компонентов, но не для белковых или карбогидратных компонентов лекарств, таких как инсулин, ферменты, моноклональные антитела и рекомбинантные протеины. Это также особенно касается пероральных препаратов, которые преимущественно связываются с такими протеинами, как альбумин в желудочном соке. Тем не менее, в большинстве случаев, функция желудочных белков – сборка и инактивация гаптен-протеиновых комплексов. Возможно несколько лекарственных модификаций одного и того же белка, образующих мультивалентный антиген для индуцирования IgE-опосредованных DHRs. Для активации отсроченных Т-клеточных реакций, роль белка-носителя и/или гаптена не всегда полностью определена. Более того, не известно также существует ли пограничные уровни модификации, которые нужно преодолять, чтобы стимулировать Т-клеточный ответ. Большинство ЛП не напрямую реагируют с белком, и в таких случаях формируется гаптеновый комплекс, который, как полагают, происходит в результате последовательных метаболических активаций (например, сульфаниламиды) (прогаптеновая гипотеза). С образованием активного метаболита возможно также идет активация врожденной иммунной системы, которая служит предпосылкой для классического иммунного ответа.
Альтернативная гипотеза (концепция фармакологического взаимодействия с иммунными рецепторами (p-i)) возникла из анализа ответа Т-клеточных клонов на лекарственную стимуляцию, предполагая, что эти препараты, однако меньшие по размеру, чем традиционные антигены, могут также взаимодействовать непосредственно с иммунологическими рецепторами через обратимые связи с иммунными рецепторами. Согласно этой гипотезе, лекарственные препараты могут напрямую связывать и активировать Т-клетки (обеспечивая также хорошо и МНС-связь) или связываться с HLA-молекулами, которые затем активируют Т-клетки не напрямую, а путем изменения антиген-связывающей щели MHC-пептида. Последняя концепция недавно расширена, и было показано, что некоторые препараты, когда они связываются с HLA-молекулами, обеспечивают изменения встроенных пептидов. Однако, функциональные последствия для этого пептидного обмена не совсем понятны. Абакавир связывается в F-кармане антиген-связывающего центра HLA-B*5701, отбирая множество отдельных пептидов, которые индуцируют активацию CD8+-положительных Т-клеток, индуцируя тяжелые DHR – подобные реакции наподобие трансплантат-против-хозяина заболевание без эозинофилии. Этот недавно обнаруженный механизм DHR может быть приемлем и для других небольших молекул с предпочтением HLA аллотипа.
Фармако- и иммунологические основы лекарственных аллергий.
Реакции лекарственной гиперчувствительности включают оба, как иммунный, и неиммунный механизмы, с сильным генетическим взаимодействием в некоторых тяжелых, отсроченных аллергических DHRs. Более того, сильная связь между карбамазепин-индуцированным синдромом Стивенсон-Джонсона/токсическим эпидермальным некролизом (SJS/TEN) была описана для HLA-B*1502 в китайской популяции, а в последствии в Индии и Тай, но не для европейцев и японцев. Ассоциация похоже является фенотип-специфической (SJS, но не гиперчувствительный синдром/лекарственные реакции с эозинофилией и системные синдромы/синдром лекарственно-индуцированной гиперчувствительности (HSS/DRESS/DiHS)). В противоположность этому HLA-A*3101 продемонстрировала связь с северными европейцами в спектре карбамазепин-индуцированных реакций, включая макулопапулярные экзантемы, DRESS/DIHS и SJS/TEN. Для лекарственного средства абакавир (abacavir) - ассоциация между экспрессией HLA-B*5701 и тяжелыми DHRs в европеоидной расе. Частота этой аллели при абакавирной гиперчувствительности высокая и достигает 94,4% в австралийской когорте, но ниже 22,2% в других исследованиях, хотя все равно остается существенно выше средней в общей популяции. Другие генетические варианты, ассоциированные с DHRs указаны в таблица 4. При немедленных DHRs некоторые полиморфизмы генов цитокинов были слабо ассоциированы с β-лактам-индуцированной анафилаксией.
Таблица 4. Фарамакогенетические маркеры, как предикторы тяжелых DHR
| Аллель или ген | HLA частота встречаемости | Соответ ЛП | % пациентов с ADR | % ассоц. пациентами и контролем | Соотв. ADR и этнос | Отношение шансов | Отриц. прогностическое значение % | Полож. Прогностическое значение % |
| HLA-B*5701 | 6-8% европеоидов <1% афро-азиатская 2,5% афро-американская |
Абакавир | 5-8 | 100 | SCAR | 960 | 100, если аппликационный тест отрицательный | 55 |
| HLA-B*1502 | 10-15% ханьские китайцы <0,1% европеоды и японцы |
Карбамазепим | 100-8,6 | SJS- ханьские китайцы | 2504 | 100 у ханьских китайцев | 3 | |
| HLA-B*5801 | 9-11% ханьские китайцы |
Аллопуринол | 100-15 |
SCAR-ханьские китайцы |
580 |
100 у ханьский китайцев | 3 | |
| HLA-A*3101 | 2-5% северные европейцы | Карбамазепин | 1-6/10000 | 60,7-12,5 |
SCAR-японцы DRESS/SJS-европеоиды |
10.8 |
Роль вирусов в патогенезе DHRs
Вирусная инфекция может приводить к повреждению кожи и мимикрирововать DHRs, если лекарство (чаще антибиотик) принимается в это же время. Хотя в большинстве случаев основная причина повреждения кожи вирусная инфекция, но она также может взаимодействовать с лекарственными средствами, приводя к умеренным повреждениям, как в случае «ампициллиновой сыпи» связанной с инфекцией ВЭБ и тяжелым реакциям во время DRESS. Первый вирус, который реактивировался у DRESS пациентов был вирус герпеса человека HHV-6, но могут быть вовлечены все вирусы. Поразительно, было показано, что репликация вируса HHV-6 может быть индуцирована in vitro амоксициллином.
Клинические проявления
Острые и отсроченные проявления DHRs
Немедленные DHRs обычно присутствуют в форме изолированной крапивницы, ангионевротического отека, ринитов, конъюнктивитов, бронхоспазмов, гастроинтерстициальных симптомов (тошнота, рвота, диарея) или анафилаксии, которая может привести к кардиоваскулярному коллапсу (анафилактический шок). Отсроченные DHRs очень часто поражают кожу с различными кожными симптомами, такими как поздняя или отсроченная крапивница, маколопапулярные высыпания, фиксированные лекарственные сыпи (FDE), васкулиты, пузырные дерматозы (такие как TEN, SJS и генерализованные буллезные фиксированные лекарственные сыпи), HSS, острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP), и симметричные лекарственно-опосредованные опрелости и флексоральные экзантемы (SDRIFE). Внутренние органы могут поражаться как отдельно, так и с кожными симптомами (HSS/DRESS/DiHS, васкулиты, SJS/TEN) и включают гепатиты, почечную недостаточность, пневмонии, анемии, нейтропения и тромбцитопения.
Опасные/тяжелые признаки DHRs
Целью терапии пациентов с предполагаемой DHR в острую фазу является следующие шаги:
тщательный анамнез приема лекарственных препаратов (типы, дозы, длительность приема);
детальное описание симптомов и признаков (типы, начало, локализация и динамика);
полный осмотр кожи и слизистых оболочек (включая рот, глаза и гениталии), и
поиск опасных/тяжелых признаков, которые включают клинические симптомы, а так же некоторые лабораторные параметры. (Рисунок 2).
Рисунок 2. Клинические и биологические признаки, предполагающие тяжелые кожные и/или системные реакции
Оповещающие знаки Быстрый поиск
Признаки, измерения Диагноз
Такой подход будет приводить к правильной диагностике, и приемлемому выбору аллергических тестов после и, во время острой фазы, будет способствовать принятию решения, нужно ли отменить прием препарата или нет. Если опасные/тяжелые признаки принимают, то подозреваемый лекарственный препарат должен быть отменен немедленно.
Синдром множественной лекарственной гиперчувствительности
Около 1/3 пациентов, консультируемых по поводу лекарственной аллергии, отмечают более одной «лекарственной аллергии». Впервые описываемая, как лекарственная аллергия к двум или более химически различным лекарственным препаратам, множественная лекарственная гиперчувствительность (MDH) имеет различные формы:
перекрестная реактивность (кросс-реактивность) (из-за структурных схожестей, общих метаболических путей или фармакологических механизмов);
вспыхивающие реакции (осложнения существующей лекарственной аллергии после недавно переключенной терапии на новый препарат); и
синдром множественной непереносимости лекарств.
Синдром множественной непереносимости лекарств включает пациентов с непереносимостью трех или более ни структурно, ни фармакологически родственных препаратов, и без какого-либо подтверждения после обследования, и, возможно, вызвана тревогой пациента. В документированных DHRs, превалирование MDH оценивается от 1% до 10% и может быть от умеренной до тяжелой DHRs.
Т-клеточная активация различными компонентами была явно продемонстрирована для MDH. У этих пациентов Т-клетки не показывают какого-либо дефицита в Т-reg функции или числе, но тот факт, что лекарственно-реактивные Т-клетки принадлежат in vivo предактивированной клеточной фракции (CD4+CD25dim, может быть через происходящую in vivo Т-клеточную активацию) делает их более чувствительными к Т-клеточной стимуляции, согласно p-i концепции.
Естественная история DHRs
IgE-антителами обусловленный ответ не является постоянным, а сниженный уровень антител может наблюдается месяцы и годы после случая DHR, что было показано для пенициллиновой аллергии. Однако, IgE сенсибилизация может наблюдаться в течение нескольких лет, как показано для NMBA. Эксперты тем не менее рекомендуют (R1 Evidence D) пожизненное избегание этих лекарств и перекрестно-реактивных препаратов, если имело место лекарственно-индуцированная анафилаксия. Т-клеточная память более сильная для отсроченных DHRs.
У отдельных чувствительных к амоксициллину пациентов имеется толерантность к другим пенициллинам, и они не увеличивают риск аллергий при воздействии близко родственных пенициллинов. И наконец, ресенсибилизирующие исследования показывают, что некоторые пациенты с позитивными тестами в анамнезе и негативными в последствии, могут снова становиться положительными после терапевтического назначения препаратов. Даже если эта тема остается спорной, то с учетом промежутка времени между тестами, случаев нормальной сенсибилизации или числа последующих тестов, оба руководства, как EAACI-DAIG/ENDA и эксперты Практических Параметров (Practice Parameters) согласились, что назначение может быть давно повторно тестируемым пациентам с особенно тяжелыми предыдущими реакциями к β-лактамам.
Диагностика
Диагностика DHRs требует знания научной литературы с доступом к Medline поиску и докладам Комитета по Безопасности Медицины и Embase чтобы быть в курсе последних представленных препаратов. Отсутствие исследований, показывающих участие отдельных компонентов не означает, что они не могут вызывать DHR, но для более широкого приема лекарственных препаратов, это делает развитие DHRs гораздо менее вероятным. Диагноз, естественно, основывается на анамнезе, клинических проявлениях и, если возможно, на in vivo тестах и в некоторых in vitro биологических тестах. (Рисунок 3). Однако, только несколько клинических испытаний и биологических методов доступны и полностью проверены. Более того, точный диагноз таких реакций необходим для того, чтобы принять надлежащие профилактические меры. (Таблица 5).
Рисунок 3. Блок-схема для оценки DHRs. *В настоящее время доступные биологические тесты для диагностики лекарственной гиперчувствительности недостаточно чувствительны. **При отсутствии противопоказаний (Таблица 8). ***Если нет доступных альтернатив (например, NMBS, химиотерапевтические средства), повторное назначение препарата разрешается под строгим надзором с возможной премедикаций и/или десенсибилизацию.
Таблица 5: Ключевые моменты, касаемые DHR диагностики
|
Точный диагноз DHR во многих случаях требуется для назначения необходимых профилактических мероприятий
|
Неправильная классификация, основанная только на анамнезе DHR может привести к неблагоприятным последствиям в индивидуальном подборе терапии и быть более вредными для пациентов, чем полное клиническое обследование.
|
Клинические инструменты, позволяющие поставить диагноз включают тщательный сбор анамнеза, стандартизированные кожные тесты, надежные тесты in vitro, и лекарственные провокационные тесты.
|
При правильном исполнении в специализированных центрах, часто возможна точная диагностика и может быть назначена безопасная альтернативная терапия.
|
Отбор пациентов без предварительного сбора анамнеза на лекарственную аллергию не рекомендуется
|
Оценка клинического анамнеза заболевания
История заболевания должна быть тщательно собрана и включать симптоматологию (не важно, являющуюся ли совместимой с DHR), хронологию симптомов (первое появление, отсрочка между последним приемом дозы препарата и манифистации симптомов, эффект от стоп-терапии), прием других лекарственных препаратов (как во время реакции так и другие лекарства, того же класса после), и медицинское образование пациентов (любые предложения по предыдущей аллергии, были ли они ассоциированы с медикацией или нет, или медицинских состояний, таких как хроническая крапивница/хронические риносинуситы, которые могут усиливаться при приеме определенных лекарственных средств, таких как аспирин и не ЦОГ-2 селективные НПВП. Данные должны быть в идеале записаны в едином формате, и для того, чтобы упорядочить процедуру диагностики DHR, участники EAACI-DAIG/ENDA разработали опросник, доступный на многих языках. Диагностика более затруднена, когда пациенты не наблюдаются в симптоматическую фазу, в таких случаях фотографии оказываются очень полезными. Когда пациенты наблюдаются во время реакции, подозреваемый лекарственный препарат должен быть отменен после анализа польза/риск, в особенности при наличии опасных/тяжелых признаков и симптомов. (Рисунок 2).
Большое число реакций предположительно связаны с лекарственными препаратами и являющиеся аллергические по природе при тщательном обследовании, часто выясняется, что не являются таковыми. Анамнез часто не надежен, так как различные лекарственные препараты часто принимаются одновременно и каждое из них может вызывают определенные симптомы, хотя с очень разными a priori вероятностями. История заболевания во многих случаях может также быть и неточной. И наконец, клиническая картина DHRs – очень гетерогенная, отражает множество различных патофизиологических событий. (Таблица 3). Поэтому, для диагностики DHRs, многие профессионалы здравоохранения полагаются на анамнез заболевания и различные справочные материалы. Они даже не делают попытки доказать связь между приемом лекарственного препарата и симптомами, или определить лежащие в основе реакции патологические механизмы. Такая практика приводит к неправильному пониманию эпидемиологии и патофизиологии этой широкой области заболеваний. Участники панели составили список ситуаций, для того, чтобы определить, когда надо обследовать, а когда нет, подозреваемого в DHRs. (Таблица 6 и 7). Точная диагностика DHRs позволяет реализовать лучшие исследования, требуемые для профилактики и терапии. Для универсальных препаратов, таких как β-лактамы, НПВС, местные анестестетики – простое избегание этих препаратов не является достаточным. (Таблица 4). Такая тактика может привести к противопоказаниям препаратов, которые необязательно приводят к реакциям и которые широко применяются. Кроме того, неправильная диагностика может привести к ложному чувству безопасности, даже если другие возможные причины тяжелых реакций не изучены и исключены. Тем не менее, это допустимый вариант, пока не будет назначена встреча с узким специалистом.
Таблица 6. DHR клиническое обследование: когда проводить?
|
Когда в анамнезе имеется DHR и требуемый лекарственный препарат не эквивалентно эффективен, структурно не связан, и риск/возможная польза положителен:
А) для большинства пациентов с β-лактамами, НПВС, местные анестетики DHRs.
Б) для других когда лекарственные препараты необходимы (в зависимости от индивидуальных медицинских нужд).
|
Когда в анамнезе тяжелая DHR на другие препараты (лучший способ защитить пациента – это найти виновный агент)
|
Таблица 7. DHR клинические обследования: когда не проводить?
|
В случаях, когда не лекарственная причина:
А. несовместимая симптоматика
Б. несовместимая хронология
В. прием лекарств и отсутствие симптоматики
Г. реакции без приема лекарственного препарата
Д. альтернативный диагноз (например, герпетическое поражение, хроническая крапивница)
|
Для лекарственной провокации, когда каждый раз реакция была слишком тяжелой: неконтролируемая реакция и тяжелые жизнеугрожающие состояния (Таблица 8).
|
Специфическое аллергическое обследование должно быть проведено в течение 4-6 недель после полного разрешения всех клинических симптомов и признаков (R2, Evidence D). На сколько раннее тестирование может быть проведено безрезультатно будучи ложно отрицательным – неизвестно. С другой стороны, после временного интервала более, чем 6-12 месяцев, некоторые лекарственные тесты могут уже стать отрицательными. Они могут быть ложно-отрицательными результатами (или истинного отрицательными) в зависимости от результатов последующего лекарственного провокационного теста. Согласно клиническим представлениям, гипотеза патогенеза (Таблица 3) должна быть сформирована для того, чтобы выбрать подходящие исследования.
Фармакологические алгоритм. (Алгоритмы фармоконадзора)
Алгоритмы фармоконадзора для диагностики основываются принципиально на клиническом анамнезе; они редко специфичны для DHRs. Они редко дают точную диагностику DHRs и аллергические тесты часто необходимы. Конечно, симптомы часто наводят на размышления, но не обязательно окончательны в диагностике DHR. Эффекты от прекращения приема препарата не всегда окончательны (например, рецидивы уртикарных высыпаний после отмены препарата возможны на протяжении нескольких часов) и нет биологического обследования являющегося надежным и специфичным. Очень часто имеется недостаток в точной информации (неточная хронология, правильное название препарата или корректирующая терапия не помнится пациентом), что делает оценку связанных с лекарственными средствами случаи трудными для определения.
Кожные тесты
Кожные тесты – наиболее легко доступные средства для подтверждения или исключения сенсибилизации. Их диагностическое значение не полностью оценено для всех лекарственных препаратов, и за последние десятилетия редкий обмен опытом между различными центрами происходит на постоянном уровне. Эти тесты должны проводится по стандартной процедуре и опытным персоналом. Они должны быть назначены в течение 4-6 недель после реакции (R2, Evidence D). Кожные тесты применяются в зависимости от подозреваемого патогенеза DHR.
Кожные прик-тесты и интрадермальные тесты особенно важны для реактивных гаптенов в демонстрации IgE-зависимых механизмов. Таким образом, для немедленных DHRs рекомендуются для начального скрининга из-за их простоты, скорости, низкой стоимости и высокой специфичности. Внутридермальные тесты проводятся когда кожные прик-тесты – отрицательны. В сравнении с кожными прик-тестами, они обеспечивают большую чувствительность к лекарственно-специфическим IgE. Они должны быть проведены с в/в инъекционными формам препаратов, где это возможно. Их чувствительность и прогностическое значение различаются в зависимости от виновного препарата и клинических проявлений. Они являются «хорошими» для немедленных DHRs к β-лактамным антибиотикам, нейро-мышечным блокатором, солем платины и гепаринов, но «умеренные» и «низкие» для большинства других препаратов (R3 Evidence B).
Для того, чтобы продемонстрировать Т-клеточный зависимый механизм для отсроченных DHRs (манифестирующих кожными симптомами, такими как макулопапулярная экзантема происходящая в течение часов после последнего приема препарата) должны быть проведены аппликационные тесты и/или поздно-читаемые интрадермальные тесты. К сожалению, кроме как аллергических реакций к нескольким антибиотикам и некоторым другим средствам, для большинства лекарственных аллергенов, стандартизированных и подтвержденных тестовых концентраций и растворителей не было исследовано или спорны в литературе. Иногда лекарственный препарат не доступен в адекватно реактивной форме в основном потому, что его метаболические производные иммуногенны, а не родительский препарат. В таких случаях требуются провокационные тесты для подтверждения диагноза.
Обследование пациентов без предварительного сбора анамнеза об аллергических лекарственных реакциях – не поддерживается имеющимися исследованиями и, таким образом, не рекомендуются ни в одном из обществ, особенно в предоперационных исследованиях.
Пока существует общее соглашение среди руководств о важности кожных тестов в особенности при клиническом обследовании на лекарственную аллергию, но появляются и некоторые расхождения во мнении. Авторы US Practice Parameters рассматривают немедленные DHRs к йодированным рентгеноконтрастным средствам (RCM) – не аллергическими (описываются как «неанафилактоидные») по природе и не включают кожные тесты в исследование пациентов в DHR в анамнезе на йодированные RCM. Эта позиция бросает вызов мультицентровому исследдованию EAACI-DAIG/ENDA, и таким образом требует дальнейших исследований (R4, Evidence C).
Провокационные тесты
Лекарственные провокационные тесты (DPT) также известные, как лекарственная провокация, градируются по провокационной, или тестовой дозировке, и являются золотым стандартом для определения лекарственного препарата, вызвавшего DHR (R5, Evidence C). Поскольку все руководства согласны с тем, что DPT - это последний шаг в поэтапном подходе к исследованию лекарственной аллергии (из-за присущих ему рисков), и ему придается разное значение, в зависимости от руководств. Авторы US Practice Parameters полагают, что эта процедура назначается для пациентам только после полного выздоровления и которые маловероятно будут иметь аллергию к даваемому препарату, и DPT проводится, чтобы продемонстрировать толерантность к менее вероятному вызывающему реакцию препарату. BSACI руководство рассматривает, что основной целью DPT является исключить DHR, но они могут также использоваться и для подтверждения диагноза. EAACI-DAIG/ENDA руководстве считают их золотым стандартом для подтверждения или исключения диагноза DHRs, однако соглашаются, что в некоторых клинических ситуациях будет безопаснее использовать более безопасные альтернативные методы, вместо исследований с препаратами, которые вызывали проблемы. В нем также упоминается альтруистическое и научное значение DPT (например, другие пациенты могут выйграть из полученных данных), но в этих случаях (и не в рутинной практике) должно быть обязательно одобрение этической комиссии.
DPT не зависит от патогенеза и следовательно не могут дифференцироваться на аллергические от неаллергических. Следует обратить внимание на индивидуальные факторы, такие как метаболизм и генетическую предрасположенность индивида. DPTs имеют наибольшую чувствительность и должны проводиться под жестким наблюдением. (Таблица 8). Они обычно ограничены специализированными центрами в которых имеется оборудование, принадлежности и персонал, способные справляться серьезными реакциями и этот персонал хорошо тренирован и опытен в проведении этой процедуры у тщательно отобранных пациентов.
Таблица 8. Меры предосторожности и противопоказания для проведения DPTs
|
1 DPTs – противопоказаны в неконтролируемых и/или тяжелых жизнеугрожающих DHRs:
А. Тяжелые кожные реакции, такие как SJS, TEN, DRESS, васкулиты, AGEP;
B. Системные реакции, такие как DRESS, любые вовлечения внутренних органов, гематологические реакции;
С. Анафилаксия может быть диагностирована после анализа риск/польза.
|
2 DPTs не назначаются когда:
А. Когда вызывающий реакцию препарат маловероятно будет нужен и существует несколько структурно не связанных его альтернатив;
Б. Тяжелое сопутствующее заболевание или беременность (если препарат не является необходимым для сопутствующего заболевания или требуется его прием во время беременности и родов)
|
3 DPTs должны проводиться при максимально безопасных для пациента состояниях:
А. Обученным персоналом: знающем о тестах, готовых определить ранние признаки или положительную реакцию, и готовых оказать экстренную медицинскую помощь;
Б. Доступное реанимационное оборудование.
|
Эти тесты особенно требуются пациентам для НПВС, местных анестетиков, антибиотиков, кроме β-лактамов, и β-лактамов, когда кожные тесты отрицательны. Они должны проводиться только после определенного промежутка времени (как минимум 1 месяц) с последней DHR (R2, Evidence D), применяя, где это возможно, те же препараты, для провокационной реакции. Иногда, когда клинически анамнез имеет благоприятный положительный прогноз, проведение DPT напрямую с альтернативным препаратом кажется более рациональным (например, антагонисты ЦОГ-2 обычно переносится без осложнений в случае перекрестной реактивности НПВС). Некоторые авторы предлагают вариант пролонгированного DPTs (проводимого дома) у пациентов (детей особенно) с отсроченными и нетяжелыми реакциями, иногда без предварительных кожных тестов. Рекомендации еще не отражают эту стратегию.
Схема назначения зависит от подозреваемого препарата, который должен в принципе даваться таким же путем, каким он был дан при появлении реакции. Тем не менее, все руководства соглашаются, что пероральный прием предпочтительнее, когда это возможно (R6, Evidence D). Точная процедура провокационной пробы сильно отличается от одного состава к другому, и руководства для выполнения DPTs были предложены. Итоговые протоколы DPT были использованы в ретроспективных исследованиях более чем тысяча пациентов.
Существует общее соглашение в отношении противопоказаний к DPT (Таблица 8), c вниманием к тяжелым начальным реакциям и возможности немедленного их лечения, позволяющие полностью и быстро их купировать (R7, Evidence D). US Practice Parameters утверждают, что редкие исключения могут существовать, такие как лечение жизнеугрожающих заболеваний, в котором польза от лечения превышает риск потенциально возможных жизнеугрожающих реакций. Аргументами против DPT могут быть если виновный препарат применяется редко и существует несколько альтернатив ему. BSACI и EAACI-DAIG/ENDA руководства упоминают, что тяжелые сопутствующие заболевания и беременность в целом рассматриваются как абсолютными противопоказаниями к DPT, только если лекарственный препарат не является необходимым для терапии сопутствующего заболевания (например, нейросифилис и пенициллиновая терапия, хотя десенсибилизация может быть рассмотрена в первую очередь) или требуют приема во время беременности и родов (например, местные анестетики, хотя это не классическая DPT, так как подкожная инъекция с последующей полной дозой эпидуральной анестезии.
Несмотря на преимущества DPT над всеми другими процедурами, у него есть ограничения. Во-первых, пациент не хотел бы подвергаться повторному воздействию препарату, на который он считает вредным. Во-вторых, тяжелые реакции не связанные с DPTs (Таблица 8). И наконец, отрицательные тесты не доказывают толерантность к лекарству в будущем, но скорее всего не будет DHR в этот промежуток времени в дозировках провокации. Тем не менее, высокая отрицательная прогностическая ценность (NPV) β-лактам DPT в 94-98% была обнаружена в большом количестве исследований как детей, так и взрослых, и большинство реакций, согласно результатам обследований, были мягкими и отсроченными. Аналогичным образом, NPV DPT с НПВС также оказалось высоким (более 96%) при любом НПВС (один отрицательно тестированный или альтернативный) и ни одно ложно-отрицательного пациента не было описано для жизне-угрожающих реакций. Десенсибилизация тестированием, как причина ложно-отрицательных DPT, упоминаются в руководствах EAACI-DAIG/ENDA и US Practice Parameters, но никаких существующих ссылок на литературный источник не делается. Ресенсибилизация тестированием упоминается в руководствах EAACI-DAIG/ENDA и BSACI в отношении β-лактамной аллергии. Несколько исследований изучали ресенсибилизацию (т.е. превращение кожных тестов в положительные) после отрицательной DPT (следующая следом за полным терапевтическим курсом), встречается с частотой от 0,9% до 27,9%. Хотя это точка зрения упоминается не во всех руководствах и не везде широко принята, повторное исследование может быть проведено еще раз (через 2-4 недели) для пациентов, которые страдают от немедленных тяжелых реакций и пациенты, у которых отрицательный результат при первичной оценке, которая включала DPT (R8, Evidence D).
Биологические тесты
Было бы очень выгодно иметь различные тесты для оценки природы провоцирующего реакцию вещества. Это важно, как пациента, получающего несколько лекарственных препаратов одновременно так и при тяжелых жизнеугрожающих DHRs когда кожные тесты отрицательны или их невозможно провести, а DPT противопоказаны (Таблица 8). Тем не менее, за некоторым исключением (например, главные и минорные (второстепенные) детерминанты пенициллина G) имеющиеся в настоящее время биологические методы диагностики лекарственной аллергии недостаточно чувствительны, хотя они обычно рассматриваются достаточно специфичными (>90%). Не созданы методики для прогнозирования потенциальной иммуногенности лекарственного препарата. Так же стоит помнить, что результаты должны быть интерпретированы с особой осторожностью. Отрицательные тесты не исключают невовлеченность препарата, тогда как положительные тесты отражают сенсибилизацию к препарату, но не надежно подтверждает его виновность (R9, Evidence C).
In vitro -исследования лекарственно-специфических IgE недоступны для многих аллергогенных лекарственных препаратов, и, наоборот, предлагаются для многих лекарств исследования, не имеющие доказательной базы. Определение изолированных лекарственно-специфических IgE (к пенициллинам, нейромышечным блокаторам (NMBA), химопапаину и столбнячному токсину, например) не устанавливает диагноз лекарственной аллергии. Тем не менее, при сопутствующих клинических признаках (например, типичные быстро развивающиеся симптомы), IgE-зависимый механизм можно предположить (особенно, если кожные тесты к этому препарату также положительны). Таким образом, EAACI-DAIG/ENDA советуют кожные тесты к антибиотикам проводить после IgE тестирования в случае тяжелых немедленных реакций. In vitro также могут быть изучены перекрестные реактивности между несколькими лекарственными препаратами с применением количественного ингибирования, но зная, что его прогнозируемые клинические исходы не проверены. Отсутствие лекарственно-специфических циркулирующих IgE не исключает диагноза немедленной лекарственной аллергии (R9, Evidence C). Измерение лекарственно-специфических IgM или IgG - представляет интерес только в случаях лекарством-индуцированной цитопении, тип III DHRs к вакцинам или аллергии к декстранам. Тем не менее, чувствительность этих тестов не известна и они не широко доступны. In vitro высвобождение гистамина цельной крови в присутствии лекарственного препарата хорошо коррелирует с кожными тестами и специфическими IgE для NMBA, но не надежно для других препаратов. Более того, это дорого и требует высокий уровень технического оснащения. Польза от оценки сульфидопептидных лейкотриенов продуцируемых in vitro изолированными периферическими лейкоцитами после стимуляции аллергенным препаратом все еще требует дополнительной проверки, как для IgE-зависимых, так и для IgE-независимых DHRs. В случаях острых клиническийх реакций, измерение гистамина в крови может подтвердить вовлеченность базофилов и тучных клеток, вне зависимости от причины дегрануляции. Хотя тесты для гистамина коммерчески не широко доступны, тестом для триптазы является CAP FEIA. Тесты активации базофилов в проточной цитометрии считаются перспективными, и, в настоящее время, проверяются для определенных препаратов.
Для лекарственно-индуцированных II и III типов аллергических реакций, следующие тесты могут проводиться в некоторых центрах: реакция Кумбса, in vitro гемолитический тест, определение факторов (компонентов) комплемента и циркулирующих иммунных комплексов. Исследования вовлеченности Т-клеток (лимфоцитарной трансформации/активационные тесты) остаются областью исследований только нескольких лабораторий с опытом DHRs, тогда как результаты коммерческих лабораторий в целом не надежны. Поиски генетических маркеров могут оказаться полезными, так недавно были открыты несколько сильных генетических связей между экспрессией определенных HLA аллелей и склонностью к специфическим формам DHRs. (Таблица 4). Для препарата абакавир (abacavir) ассоциация между экспрессией B*5701 и DRESS подсказало развитие предиктивной диагностической стратегии и изменения маркировки в инструкции к препарату. То же самое сейчас действительно и для карбамазепина у Ханских Китайцев и аллели В*1502. Положительное предиктивное значение полиморфизма обнаруживают колебание в широких пределах. (Таблица 4) и может не всегда приводить к простой и очень успешной прогнозируемой тактики для абакавира и B*5701 (R10, Evidence A).
Принципы лечения лекарственной аллергии
Острые аллергические реакции.
Анафилаксия должна лечиться быстро и надлежащим образом, а все подозреваемые препараты должны быть отменены.
Когда пациенты имеют неанафилактические состояния и осматривается во время реакции, то подозреваемые препараты должны быть отменены, если риск продолжения приема препарата перевешивает его пользу, и всегда, если присутствуют опасные/тяжелые симптомы. (Рисунок 2). Естественно, во время острой фазы тяжелой отсроченной DHR, предполагаемый препарат, так же как все "менее необходимые" препараты должны быть отменены незамедлительно для того, чтобы улучшить прогноз.
Поддерживающая терапия для отсроченной DHRs не описывается в имеющихся руководствах по лекарственной аллергии, но может быть найдена в общих обзорах.
Индивидуальные профилактические исследования.
Точный диагноз DHRs обеспечивает более целенаправленные профилактические меры. Вне зависимости от интенсивности клинических реакций, состояние гиперчувствительности демонстрируемое к определенному препарату связано с возможностью более тяжелых реакций в будущем. Индивидуальные исследования включают вопросы (проблемы) записи в истории болезни с указанием виновного агента, вставка аллергии во вкладку электронной истории болезни, составление списка препаратов, которые следует избегать, а также список возможных альтернатив. Эти списки являются лишь ориентировочными, и должны быстро обновляться (R11, Evidence D). Исследование альтернатив путем DPTs может потребовать стационарного наблюдения, когда они принадлежат тому же классу препарата (R12, Evidence C). Опрос пациента (для выявления были ли в анамнезе лекарственные аллергии) должен проводиться у каждого пациента каждым клиницистом до назначения препарата, и важны как с точки медицины, так и закона. Пациента также просят сообщать о всех аллергиях до всех назначений и хирургических операций.
Профилактические меры в форме премедикации (например, медленная инъекция и предварительная терапия глюкортикостероидов и Н1-антигистаминов) – полезны в основном для неаллергических DHRs (например, для ванкомицина, некоторых NMBA, йодированных рентгеноконтрастных сред и химиотерапевтических средств) (R12, Evidence C). Кортикостероиды и Н1-антигистамины не надежно предотвращают IgE-зависимую анафилаксию.
Десенсибилизация.
Лекарственная десенсибилизация определяется, как индукция временного состояния клинической безответности/толерантности к соединению, ответственному за DHR. Несколько других терминов использовались в прошлом. Для охвата классических IgE- и не-IgE-опосредованных лекарственных десенсибилизаций, Practice Parameters ввели термин "индукция лекарственной толерантности". Кроме аспирина, DSACI руководства предлагают десенсибилизацию только в отношении IgE-обусловленного механизма.
Возможность десенсибилизации должна всегда рассматриваться, когда виновный препарат важен и когда не существует альтернатив или они не удовлетворительны, как в следующих случаях: сульфанидамиды для ВИЧ-инфицированных пациентов, хинолоновые аллергии при кистозном фиброзе, серьезные инфекции при аллергии на бета-лактамы, антитуберкулезные лекарства, аллергия к противостолбнячной вакцине, гемохроматоз с аллергией к дефероксамину, таксаны, и соли платины в химиотерапии рака, моноклональные антитела используемые при тяжелых типах гематологических и негематологических новообразований, аспириновая и НПВС гиперчувствительность у пациентов, которым необходимы эти препараты для терапии как кардиологических и ревматических заболеваний – что является очевидным.
Не существует общепринятых протоколов для лекарственной десенсибилизации немедленной DHRs, а рекомендации руководств ссылаются на успешно применяемые существующие протоколы (R15, Evidence C). Для отсроченных DHRs литературные источники менее обширны и более противоречивы. По EAACI-DAIG/ENDA десенсибилизация в отсроченных DHRs ограничена неосложненными экзантемамы или фиксированными лекарственными сыпями, из-за непредсказуемости и ограниченных лекарственных возможностей в тяжелых DHRs. Десенсибилизация к аспирину, как терапевтическое вмешательство аспирин-обусловленного респираторного заболевания или назальных полипов, тогда как US Practice Parameter рекомендует ее только для тщательно отобранных астматических пациентов, основываясь на определенных опубликованных данных (R16, Evidence D).
Общие превентивные меры
Общие профилактические меры включают заявление в Комитет по Безопасной Медицине. Заявление DHRs ведет к публичным расследованиям и решениям. Некоторые успешные примеры правильных докладов: правила, касающиеся приема пенициллинов во время кормления животных, отзыв с рынка глафелина (glafeline), переформирование пропофола (propofol), чтобы устранить необходимое для Cremophor EL (касторовое масло) и его замена другими липидами, и предупреждения, касающиеся абакавира, карбамазепина и невирапина.
Неудовлетворенные потребности
Неудовлетворенные клинические потребности.
Реакции лекарственной гиперчувствительности имеют существенное влияние на клиническую практику, разработку препаратов и затраты здравоохранения. Тем не менее, эпидемиологических исследований для повышения понимания и развития диагностических прогностических тестов, все еще имеется в ограниченном числе. Эпидемиологические факторы риска для DHRs еще не достаточно хорошо охарактеризованы, и могут подвергаться влиянию региональным/национальным различиям в назначении препаратов и генетических маркерах. Все лекарственные препараты могут вызывать DHRs, но частота и факторы риска для отдельных препаратов остаются главной неудовлетворенной потребностью. Например, одновременное назначение диклофенака и противоязвенных препаратов может создать новый потенцирующий фактор, так же как прием продаваемого без рецепта фолкодин (pholcodine) привести NMBA нидуцированной анафилаксии. Для большинства препаратов аллергогенная детерминанта не известна. Недостаток полного понимания механизмов DHR , вероятно объясняет низкую чувствительность многих кожных тестов и in vitro исследований. Существует множество примеров, когда существующие тесты были отрицательны, и это было связано назначением ненадлежащего антигена. Точное определение аллергенной детерминанты критически важно, это позволяет лучше предвидеть кросс-реактивность и обеспечивает практикующих врачей инструментами для кожного тестирования, биомаркерами и биологической диагностикой. Лучшее понимание вирус-лекарственного взаимодействия также критично важно. Наличие и применения соответствующих вирусных тестов является предпосылкой для лучшей оценки роли вирусной инфекции в DHRs.
Генетические различия будут влиять на индивидуальные ответы к препаратам и на пути, которыми они обрабатываются или действуют в организме. Эти различия могут также объяснить, почему некоторые препараты влияют на иммунные реакции только у меньшинства лиц. Генетические различия активности ферментов и транспортных структур могут быть ответственными за изменения в адсорбции, транспортировке, метаболизме и экскреции препаратов. Некоторые генетические варианты
ферментов, метаболизирующих препараты (фармакогенетика) связанных с окислением, конъюгацией и гидролизом (цитохром Р450, глюкуронилтрансфераза, глутадион S трансфераза), ацетилированием;
лекарственных рецепторов и эффекторных белков;
генов, контролирующих иммунный ответ, особенно для MCH молекул (иммуногенетика)
были ассоциированы с некоторыми DHR (Таблица 4)
Заключение
Диагноз DHRs часто сложный и требует тщательного подхода, вне зависимости от того, какой препарат вовлечен. Он остается в значительной мере клиническим, не без помощи определенных аллергологических тестов, которые доступны для некоторых классов препаратов. Провокационные тесты – золотой стандарт для определения текущей толерантности, но требуют опыта, тщательной оценки риска и доступны в ограниченных, высоко специализированных центрах, и применяются для подтверждения или исключения диагноза. Они не могут проводиться при тяжелых кожных реакциях. Новые и достоверные биологические тесты для диагностики доступны всем клиницистам, и они необходимы для лучшего ведения этих пациентов. Недавно HLA типирование было представлено, как важный инструмент для определения в популяции склонных к реакциям пациентов. В виду диагностической неопределенности для большинства исследований побочных лекарственных реакций, эпидемиология DHRs не была полностью изучена.
Комментариев нет:
Отправить комментарий