Болезнь Альцгеймера

Определение

Оригинальная, описанная  Алоисом Алцгеймером в 1907, болезнь Альцгеймера (БА) - наиболее частый тип деменции в пожилом возрасте на сегодня. Хотя точное определение диагноза БА требует гистологического подтверждения, и при отсутствии четких различимых причин, клиницист может поставить диагноз до смерти, с достаточной степенью уверенности, основываясь на клинических данных: постепенно прогрессирующих когнитивных расстройств, проявляющихся в потере памяти, языковых навыков, активности в каждодневной деятельности и исполнительных функций.

В возрастной популяции продолжается рост с энергичным темпом, поэтому возрастает важность распознавания клинических спектров БА, так как возможны выгоды от медицинского вмешательства  и их огромное влияния на общество. Стоимость лечения пациентов с БА в США оценивается как 100 млрд долларов ежегодно и продолжает расти. За последние годы исследователи сделали огромный прогресс в нашем понимании гистопатогенеза, генетических факторах риска и лечении этого разрушительного,  нейродегенеративного заболевания.

Распространенность

Эпидемиология

В 1996 БА была клинически диагностирована приблизительно у 4 млн людей в США, и эта цифра ожидается, что утроится в следующие 50 лет. Женщины более подвержены, чем мучины, в соотношении почти 2:1, частично потому, что в популяции старше 70 лет больше женщин; однако преобладание остается среди женщин выше, даже после статистической коррекции на долгожительство. Возраст  - это другой важный фактор риск. В возрасте 60 лет, риск развития БА оценивается как 1%, и удваивается каждые 5 лет, достигая 30%-50% к 85 годам. Другой фактор риска включает низкий уровень культуры и образования (определяемое, как только первичное образование), маленький размер черепа и семейный анамнез для этого заболевания. Мета-анализ в анамнезе травмы головы, как фактора риска для БА, также демонстрировался в точной ассоциации с мужским полом.

Генетика

Генетические факторы риска определенно вовлечены в патогенез БА. В особенности ген аполипопротеина Е (АроЕ) в хромосоме 19 получил в последние годы большое внимание. АроЕ - белок-модулятор фосфолипидного транспорта, что играет значение в синаптическом ремоделировании. АроЕ имеет три общие аллели, АроЕ ε2, ε3, и ε4, которые экспрессируются в различных количествах в здоровом организме. Генотип АроЕ ε4 ассоциирован с риском БА. Постулируемый механизм включает отложение амилоида и аномального  тау-фосфорилирования -  главного компонента нейрофибриллярных связей. В отличие от хромосомных мутаций, которые отвечают за раннее начало БА, присутствие АроЕ самого по себе не является причиной БА и ни гарантирует развития или любой клинической манифестации. Вот почему в настоящее время он не должен использоваться в скрининговых исследованиях у здоровых пациентов, которые обеспокоены развитием заболевания.

Figure : Модель, демонстрирующая возможные связи между аксональным транспортом, микротрубочками и тау-белками при Болезни Альцгеймера. Транспорт идет по трубочками, как по путям, стабилизированных связями с помощью тау-белков. Фосфорилирование (Р)  в критических участках отсоединяет тау-белки от микротрубочек, что ведет к разрушению микротрубочек, и накопления  тау-белков в  форме аггрегированных парных филаментов (РНFs).

Патофизиология

Классические нейропатологические  находки при БА включают амилоидные бляшки, сплетения нейрофибрилл и погибшие синаптические и нервные клетки. Грануловаскулярная дегенерация в гиппокампе и отложение амилоида в кровеносных сосудах также обнаруживаются в тканях, но они не требуются для подтверждения диагноза.

Рис 1. Сплетения нейрофибрилл наблюдаются в центре цитоплазмы пораженной клетки (метод Бодиана)

Бляшки амилоида

Хотя бляшки амилоида, или сенильные бляшки, классифицируемые согласно их содержанию, все содережат формы β-амилоидного протеина (Aβ). Aβ - это пептид, состоящий от 39 до 42 аминокислот, который образуется протеолитическим расщеплением β-амилоидного предшественника белка (АРР) и обнаруживается в экстрацеллюлярных депозитах по всей центральной нервной системе (ЦНС). Aβ, предположительно, вмешивается в нейронную активность своим стимулирующим эффектом продукции свободных радикалов, приводя к оксидативному стрессу и гибели нейронов.

Рис.2 Экстрацеллюлярные депозиты сенильных бляшек (метод Bielschowsky )

Сплетения нейрофибрилл

Сплетения нейрофибрилл, связанных со спиральными филаментами, состоящими из тау-протеина, которые в нормальной клетки необходимы для аксинального роста и развития. Однако, когда гиперфосфорилированный тау-белок формирует сплетения, которые откладываются внутри нейронов гиппокампа и медиальной височной доли, теменно-височной области, и лобной коры - это ведет к гибели клеток.

Нейроны и синаптическая потеря

Области гибели нейронных клеток и потери синапсов обнаруживаются  аналогично распределению нейрофибрильных сплетений, но они значительней влияют на нейротрансмиттерные пути. Смерть холинергических нейронов в базилярных ядрах Мейнерта ведет к дефициту ацетилхолина (Асh), главного трансмиттера, как считается, вовлеченного в процесс памяти. В дополнение, потеря серотонинергичных нейронов срединного шва и адренергических нейронов в locus ceruleus ведет к дефициту серотонина и норэпинефрина соответственно.

Хромосомные мутации

Генетические мутации в хромосомах 21,14 и 1 являются причиной женской ранней манифестации БА. Наследуемые по аутосомно-доминантному типу, хромосомные мутации насчитываются в менее, чем 5% случаев и являются результатом гиперпродукции и депонирования  Aβ. Хромосома 21, в которой кодируется АРР, и была первой, с которой продемонстрировалась связь с БА, когда у пациентов с Синдромом Дауна, связанным с абберацией трисомии 21 хромосомы, наблюдается развитие деменции на четвертом десятилетии. Мутации в пресенилене 1 (РS-1) в хромосоме 14 и пресенилине 2 (РS-2) в хромосоме 1 - также являются причиной БА и ответственны за раннюю заболеваемость у женщин.

Рис.3. Грануловаскулярная дегенерация.

Воспаление

Точная роль в воспаления в патогенезе БА до сих пор считается спорной. Однако некоторые исследования продемонстрировали присутствие активированной микроглии (маркера иммунного ответа в мозге) у пациентов с возможной БА, число проспективных клинических исследований, оценивающих применение лекарственных средств на различные точки иммунной системы, такие как преднизолон, гидрохсихлорокин и селективные ЦОГ-2 - продемонстрировали лишь незначительные эффекты.

Хотя некоторые исследования предполагают нейропротективную роль нестероидных противовоспалительных средств, недавнее большое исследование 351 пациентов, принимающих эти препараты,  не продемонстрировало замедление прогрессии и когнитивных нарушений у пациентов с установленной БА мягкой-умеренной формы.

Признаки и симптомы

БА - это прогрессирующая деменция с потерей памяти, как главное клиническое проявление. Хотя нарушение краткосрочной памяти часто манифестирующий симптом, потеря долгосрочной памяти также проявляется у больных длительное время. Другой важный признак БА - это нарушение речи. Изначально, пациенты с БА могут искать слова когда называют объекты или когда участвуют в обычном разговоре. Но с прогрессированием заболевания, развивается неспособность к общению, так как пациент борется с заметно ограниченным словарным запасом, номинальной афазией и нарушениям вербального понимания.

Другие критические знаки и признаки, такие как, апраксия, акалькулия или зрительно-пространственные дисфункции могут появляться в течение болезни. С развитием апраксии, пациенты теряют способность выполнять простые задачи - расчесывать волосы или включать кран с водой. Акалькулия может стать очевидной, когда пациент больше не способен справляться с чековой книжкой или домашними счетами. Зрительно-пространственные нарушения могут проявляться когда пациент становится дезоириентирован своим положением тела в пространстве.

Поведенческие проблемы возникают на различных стадиях заболевания. Расстройства настроения, такие как депрессия, тревога или апатия могут присутствовать в начале БА, в то время как бред, галлюцинации или психозы могут отмечаться на поздних стадиях. В дополнение, агрессия или неуместное сексуальное поведение могут стать особенными проблемами для заботящихся.

В отдаленных стадиях БА, у пациентов могут проявляться экстрапирамидные знаки, такие как тремор или нарушение походки, фронтальные нарушения, недержание мочи и миоклонус. Припадки также могут встречаться у некоторых пациентов на поздних стадиях заболевания. Больные на поздних стадиях БА почти неизменно входят в вегетативное состояние, когда вся когнитивная активность угасает.

Диагностика

Клиническая диагностика

В 1984 г Национальный Институт Неврологичесих и Коммуникативных расстройств и Инсульта и Болезни Альцгеймера и Ассоциированных Заболеваний (NINCDS-ADRDA) разработали диагностические критерии для исследовательских целей и клинических определений. Теперь, рекомендованная Американской Академией Неврологии (AAN) для диагностики БА, классификация делится на определенную, вероятную и возможную БА. (Смотрите AAN национальное руководство для диагностики и лечения БА, содержание которого суммировано в следующих параграфах).

В дополнение к гистопатологической конформации, определение БА требует клинических данных деменции, определяемое по Мини-Психологическому Статусу (MMSE) или другим стандартизированным нейропсихологическим тестам; обследование должно демонстрировать дефицит в двух или более областях познания, с прогрессирующей потерей памяти  при отсутствии бреда.

Вероятная БА - это клиническое определение деменции, описываемое и подтверждаемое находками нарушения повседневной деятельности, потерей конкретных когнитивных функций, таких как язык, моторных навыков, и семейный анамнез. Другие клинические находки, подтверждающие диагноз БА, такие как миоклонус, расстройство походки, увеличенный мышечный тонус. Возможная БА - считается, когда есть изменения в наступлении, проявлении или клиническом течении деменции, или когда присутствует вторичная болезнь мозга или системное заболевание. Клинические факторы, которые делают диагноз БА маловероятным, включают, такие как внезапное начало, или локальные неврологические симптомы, такие как гемипарез или дефицит поля зрения. Клинически, оба в NINCDS-ADRDA критерии определений диагностических и статистических ментальных заболеваний IIIR деменции Альцгеймеровского типа (DAT) могут использоваться в диагностике БА с 90% точностью.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика БА широка и включает широкое количество нейродегенеративных заболеваний, которые ассоциированы с развитием деменцией, включая синдром Пиквика, болезни Леви телец и других заболеваний, такие как сосудистая деменция, и болезнь Крейтцфельда-Якобса. Большинство этих заболеваний отличаются от БА путем клинического анамнеза и тщательного обследования. Потенциально поддающиеся лечению заболевания могут имитировать деменцию БА, включают депрессию, заболевание щитовидной железы, дефицит витамина В12, гидроцефалия при нормальном внутричерепном давлении, и нейросифилис, все из них должны эффективно исключаться при оценке БА.

Визуальные обследования.

В далеко зашедших случаях компьютерная томография (СТ) и магнитно-резонансная томография (MRI) демонстрируют диффузную кортикальную атрофию с непропорциональными снижением ее количества в срединных височных долевых структурах. Однако, на ранних стадиях заболевания может присутствовать только мягкая степень атрофии или нормальные, возрастом опосредованные, изменения. Тем не менее, использование визуальных методов исследований в диагностики БА позволяют исключить структурные повреждения, такие как субдуральные геморрагии и опухоли мозга. Функциональные визуальные методы обследования используются в клинических исследованиях, включаяют позитронно-эмиссионную томографию (PET), одно-фотонную эмиссионную компьютерную томографию (SPECT), которые демонстрируют снижение метаболизма и гипоперфузию, ретроспективно, в височно-теменных областях билатерально. Амилоид-связанные методы обследования в разработке.

Лабораторные методы обследования

Рутинные химические панели, формула крови, метаболические панели (например ТТГ), спинальная пункция и маркеры воспаления - в пределах нормы у пациентов с БА. Электрокардиография (ЭКГ) обычно демонстрирует нормальную пленку или диффузные изменения на поздних стадиях заболевания.

Лечение.

Лечение когнитивных функций

Главные цели в лечение БА - это улучшение памяти и познавательной функции и задержка прогрессирования заболевания. В настоящее время ни одно лекарственное средство доказано может лечить или снизить прогрессирование болезни Альцегеймера. Временные улучшения в сознании и поведении могут наблюдаться при применении двух существующих классов препаратов хлиностеразных ингибиторов и антагонистов рецепторов N-метил-d-аспартата (NMDA).

Три холиностеразных ингибитора, известные также как антагонисты NMDA рецепторов мемантина перечислены в таблице 1.

Таблица 1: Лекарственная терапия болезни Альцгеймера

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы

Donepezil 5 mg однократно в день, может быть увеличен до 10 mg ежедневно после 4-6 недель Rivastigmine tartrate Pill: 1.5 mg bid initially, then titrate by 1.5 mg bid every 2 wk up to 12 mg daily Patch: 4.6 and 9.5 mg patch size daily Galantamine* 4 mg bid initially, then titrate by 4 mg bid every 4 wk up to 24 mg daily Galantamine ER 8 mg daily, the titrate by 8 mg/d every 4 wk up to 24 mg daily

Антагонисты рецепторов NMDA

Memantine (Namenda) 10 mg bid

*При почечных и печеночных заболеваниях доза должна изменяться

NMDA, N-methyl-d-aspartate.

Второй класс препаратов, широко используемый при лечении болезни Альцгеймера понимая возрастающую роль глутаминовой стимуляции NMDA рецепторов на поверхности нейронов. Как полагают, это является результатом длительного притока кальция в нейроны через NMDA поверхностные каналы. Ингибированием этого чрезмерный притока, демонстрируются некоторые улучшения в сознании и поведении при тяжелой форме БА.

Обзоры, доказывающие эффективность этих препаратов при лечении деменции заключают, что " они могут значительно статистически, но клинически не значительно улучшать сознание и глобальную оценку деменции”.

Лечение некогнитивных симптомов

Депрессия распространена среди пациентов с БА и может потребовать медикаментозного лечения. Ингибиторы обратного захвата серотонина хорошо переносятся пациентами, и им отдается предпочтение, чем трициклическим антидепрессантам, которые часто ухудшают когнитивную дисфункцию, из-за своих антихолинергических свойств. Поведенческие нарушения, такие как психоз и ажитация требуют поиска корректируемых причин, которые могут лежать в их основе каких, как инфекции мочевыводящих путей, прежде чем назначать нейролептики. И если нет внешних причин, то состояние вполне контролируется, а знакомая обстановка помогает снизить спутаность и дезориентацию пациента.

Поведенческие нарушения при БА могут лечиться как традиционными, так и атипичными нейролептиками. Хотя галоперидол может быть эффективным, атипичные нейролептики, такие как рисперидон (risperidone), кветиапин (quetiapine) и оланзапин (olanzapine), могут лучше переноситься, чем традиционные агенты. Не существует достаточной доказательной базы, подтверждающей, что применение бензодиазепинов, препаратов лития и антиконвульсантов эффективно при лечении психозов у пациентов с БА.

Наблюдения в специализированных учреждениях, в которых пациенты находятся длительно, показало, что у их пациентов происходит снижение в необходимости антипсихотических средствах и в ограничениях физической активности, так же как и снижение поведенчнских нарушений. Психосоциальное вмешательство для заботящихся о таких пациентах, так же является неотъемлемой частью лечения пациентов с БА. Образование, группы поддержки, и услуги временного ухода должны быть предложены членам семей и друзьям, которые заботятся о таких пациентах.

Заключение

• всемирная оценка распространенности деменции с 24 млн на сегодняшний день, ожидается 81 млн к 2040 году
• увеличение возраста  - это наиболее мощный и немодифицируемый фактор риска
• потенциально поддающиеся лечению причины когнитивных нарушений должны быть исключены, прежде чем будет поставлен диагноз БА.
• лекарственная терапия, предлагаемая на сегодняшний день, оказывает небольшой терапевтический эффект.

http://www.medscape.org/viewarticle/741690

Новые диагностические критерии для Болезни Альцгеймера

28 апреля 2011 - Сейчас опубликованы новые диагностические критерии для болезни Альцгеймера БА, включая мягкие когнитивные расстройства (МКР, MCI) из-за БА и новая "только для исследовательских целей" категория преклинической БА.

3 рабочие группы были собраны Национальным Институтом Старения (NIA) и Ассоциацией Альцгеймера, для того, чтобы обновить критерии разработанные Национальным Институтом Неврологических заболеваний и Инсульта/Болезни Альгеймера и Ассоциацией Сопутствующих Заболеваний - сейчас Ассоциацией Альцгеймера - в 1984 г.

Основные моменты

1. Деменция, обусловливающая БА, когнитивные и поведенческие симптомы препятствуют способности пациента функционировать в повседневной жизни.

2. Диагностика БА по-прежнему в первую очередь клинический диагноз, с определением врачом  - является ли деменция происходящим или происшедшим явлением, основываясь на информации от родственников или даже пациента.

3. В качестве оригинального критерия БА, это важно исключить другие причины деменции и задокументировать прогрессирующее ухудшение во времени.

4. Нарушение памяти не всегда наиболее яркий или присутствующий признак БА. Нарушение подбора слов, визуально-пространственное ориентирование, рассуждение, суждение, и /или проблемы принятия решения могут быть начальными или наиболее беспокоящими симптомами.

5. Диагностические критерии - предназначены для того, чтобы быть полезными для врача общей практики без доступа к визуальным методам обследования, исследования  цереброспинальной жидкости или нейрофизиологического тестирования, так же как и специализированные исследователи в клинических испытаниях.

6. Диагностический критерий для вероятной или возможной БА включают наличие биомаркеров, по крайней мере для клинических исследований.

7. Диагностические критерии для МКР не сильно изменились в клинической практике и могут использоваться врачом

8. В МКР при БА - мягкие, но заметные и количественные изменения в памяти и когнитивной функции. Однако эти расстройства вызывают нарушения в повседневной активности

9. Распознавание мягких нарушений в МКР при БА - постепенно увеличиваются и улучшаются в медицинской и специализированной практике.

10. Значительный процент, но не весь, пациентов с МКР при БА в конечном итоге имеют деменцию при БА.

11.Дополнительные исследования необходимы для помощи в определения тех лиц с МКР, у которых разовьется деменция при БА

12. Биомаркеры могут быть полезны для этой цели, но в настоящий момент они включены только в клинических испытания.

13. Рабочая группа по МКР разработала 2 набора критериев: "основные клинические критерии", предназначенные для клиницистов без возможности дополнительного визуального обследования или анализа цереброспинальной жидкости; и исследовательские критерии, включающие биомаркеры, предназначение клинических испытаний и других  исследовательских целей.

14.Четыре клинических критерия МКР при БА включают следующие:

1) обеспокоенность по поводу изменения познании/сознании: данная обеспокоенность может быть высказана пациентом, информированным лицом или опытным клиницистом, в ранних критериях требовалось, чтобы пациент высказал эту обеспокоенность, а информированное лицо это подтвердило.

2) нарушение в 1 или более когнитивных областях. Результаты тестирования должно быть ниже, чем ожидается от пациента его возраста и образования, и если они отмечаются и возможна их оценка, то она должна показать снижение их во времени. Ухудшение может начаться в любой части когнитивной области, влючая исполнительную функцию, речь, внимание, или зрительно-пространственные навыки, нарушения в короткой памяти встречаются наиболее часто, у лиц с прогрессирующей БА.

3) поддержание независимости функциональной деятельности: у пациентов с МКН снижается независимость с требованием минимальной помощи, хотя они могут требовать больше времени, или быть менее эффективными, и делать больше ошибок в задачах, таких как оплачивание счетов или приготовление пищи.

4) не деменция: при МКР когнитивные нарушения должны быть мягкими достаточно, чтобы не было никаких признаков социальной или профессиональной несостоятельности.